其他肝病 | 陈佳美/刘平:小鼠骨髓间充质干细胞移植对不同剂量X射线所致小鼠肝损伤的干预效应

文摘   2024-12-31 18:31   北京  



引用本文

梁悦,罗蓝,程天宇,陈高峰,刘伟,慕永平,陈佳美,刘平. 小鼠骨髓间充质干细胞移植对不同剂量X射线所致小鼠肝损伤的干预效应[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11):1019-1027.

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231122-00215


通信作者:

陈佳美,上海中医药大学附属曙光医院 上海市中医药研究院肝病研究所;肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海市中医临床重点实验室


刘平,上海中医药大学附属曙光医院 上海市中医药研究院肝病研究所;肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海市中医临床重点实验室;上海中医药大学交叉科学研究院 上海市中医药化学生物学前沿基地





摘要


目的

探讨小鼠骨髓间充质干细胞(BMMSC)移植对不同剂量X射线致小鼠肝损伤的干预作用。


方法

将18只雌性C57BL/6J小鼠随机分为0、2、3 Gy照射组,0、2、3 Gy移植组:照射组作为对照,予等体积培养基注射;移植组小鼠予以不同剂量X射线辐照,并予以BMMSC骨髓内注射;第21天末处死取材。每日记录小鼠体质量变化,全自动血液检测仪检测外周血淋巴细胞、红细胞、血小板、血红蛋白含量变化,苏木精-伊红染色观察小鼠肝组织形态变化,生物化学分析仪检测小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)活性,微板法检测肝组织还原型谷胱甘肽含量,硫代巴比妥酸法检测肝组织丙二醛含量,羟胺法检测肝组织总超氧化物歧化酶(T-SOD)含量,免疫组织化学法检测肝组织F4/80蛋白表达,蛋白免疫印迹法测定肝组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)蛋白表达,实时荧光定量聚合酶链式反应检测肝组织核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3(NLRP3)、白细胞介素(IL)-6、Nrf2 mRNA表达。多组比较采用析因设计方差分析,组间比较采用LSD法进行统计学分析。


结果

与0 Gy照射组比较,3 Gy照射组小鼠外周血淋巴细胞、红细胞、血小板、血红蛋白含量显著降低(P<0.05),血清ALT和AST活性显著升高(P<0.05);肝组织丙二醛含量、F4/80蛋白表达水平、NLRP3与IL-6 mRNA表达水平显著升高(P<0.05),肝组织T-SOD与谷胱甘肽含量、Nrf2与HO-1蛋白表达水平、Nrf2 mRNA表达水平显著下降(P<0.05)。与3 Gy照射组比较,3 Gy移植组外周血淋巴细胞、红细胞、血小板、血红蛋白含量显著升高(P<0.05),血清ALT和AST活性显著下降(P<0.05),肝组织丙二醛含量、F4/80蛋白表达水平、NLRP3与IL-6 mRNA表达水平显著降低(P<0.05),肝组织T-SOD与谷胱甘肽含量、Nrf2与HO-1蛋白表达水平、Nrf2 mRNA表达水平显著升高(P<0.05)。


结论

3 Gy剂量X射线辐照可诱导小鼠形成肝脏氧化损伤,小鼠BMMSC移植可改善X射线辐照诱导的小鼠肝脏氧化损伤,其作用机制可能与调控Nrf2/HO-1通路有关。






电离辐射广泛存在于自然界,其携带的能量通过与物质相互作用而使分子与原子电离,对人体组织造成危害 [1, 2] 。肝脏是人体重要的代谢器官,对射线的敏感性仅次于骨髓、淋巴、胃肠道、性腺等 [3] 。临床上,放射疗法普遍用于治疗原发性肝癌,却不可避免地引起肝脏自身组织损伤,甚至有部分患者可进展为放射性肝损伤,影响疾病预后 [4] 。目前,尚无治疗方法逆转放射性肝损伤病程进展,临床仍以控制症状为主 [5] 。有必要寻找针对辐射所致肝损伤的有效干预手段。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSC)是来源于骨髓的成体干细胞,具有免疫调节、抗炎、修复组织损伤等作用,目前多项临床研究已证明其在急、慢性肝病治疗方面的安全性与有效性 [6 , 7 , 8] 。研究表明,小鼠视网膜脂肪组织干细胞通过增加肝脏还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶,提高抗氧化能力,减轻对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤 [9] 。然而,BMMSC对X射线诱导肝损伤作用的研究报道较少。因此,本研究旨在探讨BMMSC移植对不同剂量X射线辐照致小鼠肝损伤的干预作用。






材料与方法



1. 实验动物:C57BL/6J雌性小鼠18只,无特定病原级,6周龄,体质量为18~20 g,购于上海斯莱克实验动物有限责任公司,许可证:SYXK(沪)2022-0012。上海中医药大学动物实验中心饲养。室温为22~26 ℃,相对湿度为40%~70%,12 h明暗交换,自由饮食。本实验通过上海中医药大学实验动物伦理委员会批准(批准号:PZSHUTCM2307050008)。


2. 试剂:苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色试剂盒、丙二醛(malondialdehyde,MDA)测定试剂盒、总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase,T-SOD)测试盒、GSH测定试剂盒均购自南京建成生物工程研究所;BCA蛋白质测定试剂盒购自美国Thermo Fisher Scientific公司;总RNA提取试剂盒购自东洋纺(上海)生物科技有限公司;Evo M- MLV反转录预混型试剂盒、SYBR Green Pro Taq HS预混型qPCR试剂盒购自湖南艾科瑞生物工程有限公司;CD29-PE、CD90-PE购自美国BD公司;CD45-ALexaFlour ®488购自美国Biolegend公司;核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)抗体购自英国Abcam公司;甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)抗体购自美国Proteintech公司;Nrf2、核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3(nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3,NLRP3)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成,引物序列见 表1 。



3. BMMSC细胞分离、培养与鉴定:分离6周龄雄性C57BL/6J小鼠骨髓,10%胎牛血清/DMEM/F12培养,置于CO2培养箱中(37 ℃,体积分数5% CO2、95%空气)。取第3代BMMSC用于鉴定与实验。


4. 分组、造模与BMMSC骨髓内移植 :18只C57BL/6J雌性小鼠,随机分为0、2、3 Gy照射组,0、2、3 Gy移植组,每组3只。造模首日,予X射线全身均匀照射,剂量率为1.259 Gy/min,电压为160 kV,电流为25 mA,辐射时间分别为95 s、143 s。小鼠接受X射线辐照后4~6 h内进行骨髓内移植BMMSC。BMMSC股骨输注5×105个,用X-VIVO™15无血清造血干细胞培养基制备细胞悬液,照射组输注等体积培养基 [10] 。以上6组小鼠,照射前1周与后2周,均采用抗感染治疗:含庆大霉素320 mg/L和红霉素250 mg/L高压灭菌饮用水喂养,21 d后取材 [11] ( 图1 )。



5. 动物取材、全血与血清检测:小鼠麻醉后取血,吸取200 µl全血使用全自动血球计数仪检测外周血淋巴细胞(lymphocyte,Lym)、红细胞(red blood cell,RBC)、血小板(platelet,PLT)数及血红蛋白(hemoglobin,Hb)含量;剩余血液静置,离心,取上清液,采用全自动生化分析仪检测丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)活性。取肝大叶方块肝组织,用10%中性多聚甲醛固定,其余肝组织于-80 ℃冰箱冻存。


6. 肝脏HE染色:取肝组织切片,烤片,梯度脱蜡,苏木精染核,0.4%盐酸乙醉分化,伊红染细胞质,中性树胶封片。用Leica SCN400数字病理信息扫描仪扫片。


7. 肝组织MDA、GSH、T-SOD含量测定:取肝组织匀浆,离心,抽取上清液,BCA法测蛋白浓度。按照MDA、GSH、T-SOD检测试剂盒说明书操作。


8. 蛋白质印迹法(western blot):RIPA法提取肝组织总蛋白并采用BCA法测定蛋白浓度,蛋白制样。10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白条带,湿转至聚偏氟乙烯膜,5%牛血清白蛋白封闭,加入第一抗体孵育过夜。目的蛋白Nrf2(1∶1 000)、HO-1(1∶1 000);内参照蛋白为GAPDH(1∶10 000)。次日加入山羊抗兔IgG(1∶1 000)孵育,加入增强化学发光显影液发光扫膜;采用image J软件分析图像结果。


9. 实时定量PCR实验:磁珠法提取肝组织总RNA,测总RNA浓度,按说明书逆转录合成cDNA。目的基因为Nrf2、NLRP3、IL-6,内参照基因选用GAPDH,进行扩增,采用2-ΔΔCt法表示基因的相对表达水平。


10. 统计学方法:数据分析采用SPSS 26.0统计软件,统计图表制作采用Graphpad软件。计量资料以均数±标准差( ± s)表示,多组比较采用3×2析因设计方差分析;组间比较采用LSD法。采用双侧统计检验,P<0.05为差异有统计学意义。







 结  果 



1. 小鼠BMMSC形态与流式细胞术鉴定:光学显微镜下观察,分离的小鼠BMMSC培养至第3代,形态为长梭形,呈漩涡状生长( 图2A )。流式细胞术结果显示,分离的细胞CD45阳性细胞比例为1.21%;CD29阳性细胞比例为94.1%;CD90阳性细胞比例为96.1%( 图2C ~E),符合后续实验要求。



2. BMMSC移植对X射线辐照小鼠体质量与外周血的影响:X射线辐照21 d后,各组小鼠均无死亡。X射线辐照后首日,小鼠一般状态正常,无脱毛、腹泻等症状;2~3 d内观察辐照小鼠出现好动等兴奋症状,之后恢复正常;辐照后3 d左右,小鼠体质量下降明显,之后时间段逐渐平稳回升( 图3A )。X射线辐照21 d后,与0 Gy照射组比较,2 Gy、3 Gy照射组小鼠外周血Lym、RBC、PLT计数和Hb含量均显著下降(P<0.05)( 图3B ~E),且呈现随辐射剂量增加而呈降低趋势,提示X射线辐照后小鼠造血功能受到抑制。BMMSC移植可显著提升各剂量照射组小鼠外周血Lym、RBC、PLT计数和Hb含量(P<0.05或 P<0.01)( 图3B ~E)。



3. BMMSC移植对X射线辐照致小鼠肝损伤的影响:HE染色结果显示,与0 Gy照射组小鼠比较,2 Gy、3 Gy照射组小鼠肝细胞轻度肿胀,肝窦轻度扩张,伴有少量瘀血,且汇管区与肝窦内有少量炎性细胞浸润。BMMSC移植后,肝组织损伤程度有所减轻( 图4A )。血清检测结果显示,随辐照剂量增加,血清ALT和AST活性逐渐上升。与0 Gy照射组比较,3 Gy照射组血清ALT和AST活性显著升高(P<0.05);与3 Gy照射组比较,3 Gy移植组血清ALT和AST活性显著下降(P<0.05)( 图4B 、C)。



4. BMMSC移植对X射线辐照小鼠肝脏氧化应激水平的影响:随辐照剂量增加,肝脏MDA含量、NLRP3与IL-6的mRNA表达逐渐升高。与0 Gy照射组比较,3 Gy照射组肝脏MDA含量、NLRP3与IL-6的mRNA表达显著升高(P<0.05);与3 Gy照射组比较,3 Gy移植组肝脏MDA含量、NLRP3与IL-6的mRNA表达显著降低(P<0.05)( 图5A 、E、F)。随辐照剂量增加,肝脏T-SOD、GSH含量逐渐下降。与0 Gy照射组比较,3 Gy照射组肝脏T-SOD和GSH含量显著降低(P<0.05);与3 Gy照射组比较,3 Gy移植组肝脏T-SOD、GSH含量显著升高(P<0.05)( 图5B 、C)。免疫组织化学染色结果显示,随辐照剂量增加,肝组织F4/80阳性染色增多,3 Gy照射组部分阳染细胞呈抱团分布,而BMMSC移植后F4/80阳性染色呈现出不同程度的减轻(图5D )。提示BMMSC移植可改善X射线引起的肝脏氧化损伤和炎症。



5. BMMSC移植对X射线辐照小鼠肝组织Nrf2、HO-1表达的影响:western blot与RT-qPCR结果显示,与0 Gy照射组比较,3 Gy照射组肝组织Nrf2与HO-1的蛋白表达、Nrf2的mRNA表达显著下降(P<0.05);与3 Gy照射组比较,3 Gy移植组肝组织Nrf2与HO-1的蛋白表达、Nrf2的mRNA表达显著上升(P<0.05)( 图6A ~D)。提示BMMSC通过调控Nrf2/HO-1信号通路减轻X射线致肝脏氧化损伤。








 讨  论 



肝细胞受到电离辐射会释放损伤信号,激活并招募炎性细胞释放炎症因子,加剧肝损害,形成放射性肝损伤 [ 4 , 12 ] 。本研究结果显示,X射线辐照21 d后,2 Gy和3 Gy照射组肝细胞轻度肿胀,肝窦轻度扩张,伴有少量瘀血与炎性细胞浸润,且3 Gy照射组血清AST和ALT活性较0 Gy照射组显著升高,提示3 Gy剂量X射线辐照会造成小鼠肝损伤。同时,3 Gy照射组小鼠外周血白细胞、RBC、PLT和Hb含量降低,与既往研究结果类似 [13] ,提示全身辐照致肝损伤兼具骨髓损伤的特点。放射性肝损伤与氧化应激水平密切相关。X射线诱导活性氧在胞内大量积聚,使细胞内氧化与抗氧化功能失衡,形成氧化应激 [14 , 15] 。研究报道,1.6 Gy、4 Gy剂量X射线辐照后24 h,血清MDA含量显著升高,反映机体氧化应激水平升高 [16] 。本研究结果显示,3 Gy剂量X射线辐照21 d后,肝脏MDA含量升高,T-SOD和GSH含量降低,提示3 Gy剂量X射线辐照可导致肝脏氧化应激水平显著升高。综上所述,表明3 Gy剂量X射线辐照能诱导小鼠肝脏氧化损伤。


BMMSC是具有自我更新、多向分化潜能和旁分泌调节的成体干细胞,BMMSC不同移植途径通过细胞直接作用或旁分泌途径改善急、慢性肝损伤,促进肝脏组织修复 [17 , 18 , 19] 。既往研究报道,BMMSC移植可降低肝组织α平滑肌肌动蛋白的表达,减轻大鼠急性放射性肝损伤 [20] 。本研究结果显示,BMMSC移植后可改善X射线辐射小鼠肝组织病理改变,降低血清ALT和AST水平,提示BMMSC可减轻X射线诱导的肝损伤。同时,BMMSC参与构成骨髓微环境,对造血干细胞具有支持作用[21]。本研究采用骨髓内移植BMMSC,可不同程度提高Lym、RBC、PLT和Hb含量,提示BMMSC对造血干细胞具有保护效应,可部分恢复X射线致肝损伤小鼠的造血功能。BMMSC抗肝损伤作用可能与其强大的抗氧化特性有关[22]。有报道指出,间充质干细胞来源外泌体可提高肝脏抗氧化能力,减轻氧化应激水平,从而减轻肝脏炎症与纤维化程度 [23 , 24] 。同样,本研究结果显示,与3 Gy照射组相比,BMMSC移植后可显著降低肝脏MDA含量,提高T-SOD和GSH含量,并减少肝组织F4/80阳性染色面积,提示BMMSC移植可减轻肝脏氧化应激与炎症水平,改善X射线所致肝损伤。


Nrf2是细胞内防御多种应激损伤的关键因子 [25 , 26] 。在氧化应激条件下,Nrf2磷酸化进入细胞核,与抗氧化反应元件结合,调控下游重要抗氧化酶HO-1的转录,加强机体抗氧化能力 [27] 。研究表明,间充质干细胞来源外泌体可通过调控Nrf2/HO-1信号通路抑制紫外线诱导的皮肤氧化损伤 [28] 。本研究显示,3 Gy剂量X射线辐照可显著降低小鼠肝组织Nrf2和HO-1的表达,而BMMSC移植后可显著提高Nrf2、HO-1的表达,提示BMMSC可调控Nrf2/HO-1通路发挥抗肝脏氧化损伤的作用。但BMMSC具有向损伤部位“归巢”的特性与强大的旁分泌功能,本实验仍未明确BMMSC发挥效应的作用方式,有待于今后进一步研究。




参考文献

[1] Singh VK, Seed TM. A review of radiation countermeasures

focusing on injury-specific medicinals and regulatory approval

status: part I. Radiation sub-syndromes, animal models and

FDA-approved countermeasures[J]. Int J Radiat Biol, 2017,

93(9):851-869. DOI: 10.1080/09553002.2017.1332438.


[2] Bell BI, Vercellino J, Brodin NP, et al. Orthovoltage X-rays

Exhibit increased efficacy compared with γ-rays in preclinical

irradiation[J]. Cancer Res, 2022, 82(15):2678-2691. DOI: 10.1158/

0008-5472.


[3] Zhu W, Zhang X, Yu M, et al. Radiation-induced liver injury

and hepatocyte senescence[J]. Cell Death Discov, 2021, 7(1):

244. DOI: 10.1038/s41420-021-00634-6.


[4] Li T, Cao Y, Li B, et al. The biological effects of

radiation-induced liver damage and its natural protective

medicine[J]. Prog Biophys Mol Biol, 2021, 167: 87-95. DOI:

10.1016/j.pbiomolbio.2021.06.012.


[5] De La Pinta Alonso C. Radiation-induced liver disease in the era of SBRT: a review[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2020,

14(12):1195-1201. DOI: 10.1080/17474124.2020.1814744.


[6] 王依婷, 江杰, 马丽, 等 . 间充质干细胞及其衍生物对供肝修复的潜在价值[J]. 器官移植, 2023, 14(4):592-597. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.017.


[7] Pittenger MF, Discher DE, Péault BM, et al. Mesenchymal

stem cell perspective: cell biology to clinical progress[J]. NPJ

Regen Med, 2019, 4:22. DOI: 10.1038/s41536-019-0083-6.


[8] Shi M, Li YY, Xu RN, et al. Mesenchymal stem cell therapy in

decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of

the randomized controlled clinical trial[J]. Hepatol Int, 2021,

15(6):1431-1441. DOI: 10.1007/s12072-021-10199-2.


[9] Huang YJ, Chen P, Lee CY, et al. Protection against

acetaminophen-induced acute liver failure by omentum

adipose tissue derived stem cells through the mediation of

Nrf2 and cytochrome P450 expression[J]. J Biomed Sci, 2016,

23:5. DOI: 10.1186/s12929-016-0231-x.


[10] Nowlan B, Futrega K, Williams ED, et al. Human bone

marrow-derived stromal cell behavior when injected directly

into the bone marrow of NOD-scid-gamma mice pre-conditioned with sub-lethal irradiation[J]. Stem Cell Res Ther, 2021, 12(1):231. DOI: 10.1186/s13287-021-02297-7.


[11] 刘凡凤, 邱慧颖, 解琳娜, 等 . 骨髓间充质干细胞移植重建极重度放射损伤小鼠造血功能[J]. 第二军医大学学报, 2008,29(9):1015-1019. DOI:10.3321/j.issn:0258-879X.2008.09.002.


[12] Damm R, Pech M, Haag F, et al. TNF-α indicates

radiation-induced liver injury after interstitial high dose-rate

brachytherapy[J]. In Vivo, 2022, 36(5):2265-2274. DOI: 10.21873/

invivo.12955.


[13] Li W, Wang X, Dong Y, et al. Nicotinamide riboside

intervention alleviates hematopoietic system injury of ionizing

radiation-induced premature aging mice[J]. Aging Cell, 2023,

22(11):e13976. DOI: 10.1111/acel.13976.


[14] Nuszkiewicz J, Woźniak A, Szewczyk-Golec K. Ionizing

radiation as a source of oxidative stress-The protective role of

melatonin and vitamin D[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(16):5804.

DOI: 10.3390/ijms21165804.


[15] Huang ZN, Wang ZY, Cheng XF, et al. Melatonin alleviates

oxidative stress-induced injury to nucleus pulposus-derived

mesenchymal stem cells through activating PI3K/Akt pathway

[J]. J Orthop Translat, 2023, 43:66-84. DOI: 10.1016/j.jot.2023.10.002.


[16] 蔡丽娜, 张素芬, 黄伟旭, 等 . 不同剂量 X 射线诱导小鼠肝损

伤中氧化应激水平及其与核因子-κB 和转化生长因子-β1 的

相关 性 [J]. 环境 与 职 业 医 学 , 2023, 40(2): 202-208. DOI:

10.11836/JEOM22319.


[17] Zhang L, Ma XJ, Fei YY, et al. Stem cell therapy in liver

regeneration: focus on mesenchymal stem cells and induced

pluripotent stem cells[J]. Pharmacol Ther, 2022, 232:108004.

DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.108004.


[18] Liu FY, Shi M, Li X, et al. MRI/PAI dual-modal

imaging-guided precise tracking of bone marrow-derived

mesenchymal stem cells labeled with nanoparticles for treating

liver cirrhosis[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11(2):382-392.

DOI: 10.14218/JCTH.2021.00580.


[19] Yadav P, Singh SK, Rajput S, et al. Therapeutic potential of

stem cells in regeneration of liver in chronic liver diseases:

current perspectives and future challenges[J]. Pharmacol Ther,

2024, 253:108563. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108563.


[20] 纪卫政, 马艳, 温浩 . 骨髓间充质干细胞移植急性放射性肝

损伤大鼠 α-平滑肌肌动蛋白的表达[J]. 中国组织工程研究

与临床康复, 2010,14(36):6744-6750. DOI:10.3969/j.issn.1673-

8225.2010.36.021.


[21] Sarvar DP, Effatpanah H, Akbarzadehlaleh P, et al. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles: novel approach in hematopoietic stem cell transplantation[J]. Stem Cell Res Ther, 2022, 13(1):202. DOI: 10.1186/s13287-022-02875-3.


[22] Asgari R, Mehran YZ, Weber HM, et al. Management of

oxidative stress for cell therapy through combinational approaches of stem cells, antioxidants, and photobiomodulation[J]. Eur J Pharm Sci, 2024, 196:106715. DOI: 10.1016/j.ejps.2024.106715.


[23] Jiang W, Tan Y, Cai M, et al. Human umbilical cord MSC-derived exosomes suppress the development of CCl4-induced

liver injury through antioxidant effect[J]. Stem Cells Int, 2018,

2018:6079642. DOI: 10.1155/2018/6079642.


[24] Zhang W, Wang T, Xue Y, et al. Research progress of

extracellular vesicles and exosomes derived from mesenchymal

stem cells in the treatment of oxidative stress-related diseases

[J]. Front Immunol, 2023, 14:1238789. DOI: 10.3389/fimmu.

2023.1238789.


[25] Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2

system: a thiol-based sensor-effector apparatus for maintaining

redox homeostasis[J]. Physiol Rev, 2018, 98(3):1169-1203.

DOI: 10.1152/physrev.00023.2017.


[26] Liu S, Pi J, Zhang Q. Signal amplification in the

KEAP1-NRF2-ARE antioxidant response pathway[J]. Redox

Biol, 2022, 54:102389. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102389.


[27] Crisman E, Duarte P, Dauden E, et al. KEAP1-NRF2

protein-protein interaction inhibitors: design, pharmacological

properties and therapeutic potential[J]. Med Res Rev, 2023,

43(1):237-287. DOI: 10.1002/med.21925.


[28] Wang T, Jian Z, Baskys A, et al. MSC-derived exosomes

protect against oxidative stress-induced skin injury via adaptive

regulation of the NRF2 defense system[J]. Biomaterials, 2020,

257:120264. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.



版权声明


本文为《中华肝脏病杂志》原创文章,版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文,请联系本刊编辑部获得授权,并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华肝脏病杂志》,卷(期):起止页码”。谢谢合作!


中华肝脏病杂志
关注中华肝脏病杂志,随时获取本杂志的相关资讯
 最新文章