目前，口服核苷（酸）类似物（NAs）已成为治疗慢性乙型肝炎（CHB）的一种经济实惠且方便有效的治疗方案。由于存在于肝细胞核内的乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA不易从人体内彻底清除，因此感染HBV的患者需长期服用抗病毒药物以控制病情。
在漫长的抗病毒治疗过程中，有些患者虽然谨遵医嘱按时服药，但病毒一直处于低水平复制状态，难以阴转，久而久之势必可能使抗病毒治疗的效果受到影响。
临床影响治疗效果的因素众多，本文就药物和检测这两个方面的因素做简单介绍。
影响疗效的药物因素
NAs抗病毒药物的基因屏障、抗病毒效力、剂量和化学结构等因素，均能够直接影响HBV DNA的转阴和和最终的抗病毒治疗效果。
基因屏障
所谓基因屏障，是指导致HBV产生原发性耐药所需的基因位点突变个数，基因屏障越高，所需突变位点就越多，发生耐药的风险也就越低，反之亦然。
NAs抑制HBV DNA复制的能力是防止耐药发生的关键因素之一。抗病毒能力较弱的NAs，其耐药基因屏障相对较低，患者产生耐药性的风险也相对较高，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定；而抗病毒效力强的药物则耐药基因屏障高，能迅速且彻底地抑制病毒复制，患者产生耐药性的风险也相对降低。
这意味着在临床治疗中，如果初始治疗就采用抗病毒作用强的药物重拳出击，迅速让病毒复制停止，病毒发生基因突变的可能性也会随之降低，患者产生耐药性的风险也相应减小。
如上述的恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦，这四种药物作为迄今抗病毒效力较强的药物，需要病毒的3个基因位点同时发生基因突变才会产生耐药性，因此被认为是强效且低耐药性的品种。
而拉米夫定、阿德福伟和替比夫定三种药物基因屏障较低，仅需病毒的一个基因位点发生突变，就可导致药物敏感性下降，进而使HBV DNA重新复制。
另外，不同口服抗病毒药物之间可能发生交叉耐药现象，也会降低耐药屏障。例如，当病毒对拉米夫定产生耐药后，可能仅需额外一个基因位点的突变，就能对恩替卡韦也产生耐药性。临床中发现，已经对拉米夫定产生耐药的患者，即使改用恩替卡韦进行治疗长达5年，仍会有51%的患者对恩替卡韦产生耐药性。
抗病毒效果与药物使用剂量
此外，药物的抗病毒效果还与使用剂量有关。比如，阿德福韦酯与替诺福韦的活性相似，但替诺福韦的使用剂量比阿德福韦酯的剂量高出30倍，其抗病毒效力也更强，是目前最强效的HBV DNA抑制剂之一。
因此，为防止病毒基因突变，建议选择那些强效且具有高基因屏障的药物，如恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦，以最大限度地抑制HBV，尽快实现HBV DNA转阴，并在后续治疗中保持病毒的持续阴性状态。
对NAs治疗反应不佳的患者，出现“病毒学突破”的风险较高，这也凸显了HBV DNA难以根除的特性。“病毒学突破”指抗病毒治疗过程中，患者的HBV DNA水平比最低检测值上升至少1个对数级（例如，从103增加到104），或转阴后又复阳。
目前，通过服用NAs进行抗病毒治疗从而达到功能性治愈的患者十分稀少。即使感染者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，感染者仍有发生肝癌的风险，特别是当患者已经发展为肝硬化或有发展为肝硬化的迹象时，其发生肝癌的概率更大。
检测不够精准，耽误最佳治疗时期
在2000年之前，HBV DNA的检测主要依赖于定性方法，仅能判断病毒是否存在，以阳性或阴性的结果表示。
随着PCR技术的发展与成熟，定量检测方法开始在临床上广泛应用。病毒的检测下限也不断降低，检测下限由最初的2000 IU/mL、1000 IU/mL、500 IU/mL、250 IU/mL、100 IU/mL、50 IU/mL，发展到现在的20 IU/mL甚至是10 IU/mL或更低，即现今的检测技术能检测到低于10 IU/mL区域的病毒载量。
目前，运用最新的多靶点引物双探针全自动Cobas 4800检测系统，使检测下限达到了2.8 IU/mL,意味着现在的检测技术变得越来越灵敏和精准。
然而，目前多数基层医院仍使用国产普通试剂进行检测，其检测下限多在低于1 000 IU/mL至100 IU/mL之间。
在抗病毒治疗期间，若患者的病情反复不定，多次出现原因不明的谷丙转氨酶等肝功能指标反弹或波动，则考虑低病毒血症的可能性，需及时改用检测HBV DNA敏感度更高的技术以确定病毒载量，以利于充分发现与排除低病毒血症，实施精准治疗。
目前，国内外学者普遍认为，抗病毒治疗的目标是尽可能降低HBV DNA的水平，因此推荐广泛采用高敏感性的检测方法，以最大程度减少漏诊风险，并防止假阴性结果的发生，耽误最佳治疗时机。
综上所述，人体一旦感染了HBV，HBV DNA可能成为长期伴随患者的“不速之客”。面对这种情况，应保持和平的心态：不应过分恐惧，也不能忽视其影响。
无论是否正在接受抗病毒治疗，患者都应遵循医嘱，定期复查，充分了解相关科学知识，做好长期管理的心理准备。
文章来源：《肝博士》2024年第6期
原文题目：《影响口服抗乙肝病毒药物疗效的药物和检测因素》
作者：程书权 桂林市第三人民医院
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