引用本文
张雪媛,张萍,冯佳燕,李西华,陆怡,谢新宝,王建设. 糖原贮积病Ⅲ型26例患儿的基因及其临床特征[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：1005-1012.
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240719-00336
通信作者：王建设，复旦大学附属儿科医院儿童肝病中心
摘要
目的
探讨糖原贮积病Ⅲ型（GSD Ⅲ）患者基因、临床特点及治疗后的特征。
方法
采用回顾性队列研究。收集2017年6月—2023年12月在复旦大学附属儿科医院就诊的26例GSD Ⅲ型患儿的基因和临床资料。依据 AGL基因变异类型分为非错义变异组和错义变异组，分析基因型与表型的相关性。所有患者诊断后予生玉米淀粉治疗，对随访超过12个月的患者比较治疗前后的变化。以 P<0.05表示差异具有统计学意义。
结果
纳入的26例患者中男13例、女13例，确诊的中位年龄为28（6，134）个月。共检出35种 AGL基因变异，热点变异为c.1735+1G＞T（9/52，17.3%）。常见临床表现为转氨酶升高（26/26，100%）、肝肿大（25/26，96.2%）、空腹低血糖（25/26，96.2%）及高血酮（16/18，88.9%）、高甘油三酯（TG）（20/26，76.9%）、高肌酸激酶（CK）（16/25，64.0%）、心电图异常（12/16，75.0%）。诊断时有肌病症状的患者15.4%（4例）。18例进行肝脏穿刺术，其中肝纤维化≥S2 83.3%（15/18）。非错义变异组与错义变异组相比，高CK、高丙氨酸转氨酶（ALT）病例数较多（P值均<0.05）。余在年龄、身高、肝脏大小及纤维化程度、空腹血糖（Glu）、TG差异无统计学意义（ P值均>0.05）。14例患者中位随访时间为40.5（20，73）个月，身高改善，肝脏缩小，ALT、TG降低，Glu改善，但28.6%（4例）新发肌病症状，CK升高（ P值均<0.05）。随年龄的增长ALT下降，CK水平增加（ P值均<0.05）。
结论
我国GSD Ⅲ型诊断时常见的临床表现为转氨酶升高、肝肿大、空腹低血糖及高血酮、高甘油三酯血症、CK升高，早期可出现肝纤维化。生玉米淀粉治疗后身高、肝脏及代谢相关指标可改善，但肌病可进展。
糖原贮积症Ⅲ型（glycogen storage disease type Ⅲ，GSD Ⅲ）也称Cori病、Forbes病和局限性糊精病，为常染色体隐性遗传方式，由 AGL基因编码的糖原脱支酶缺陷，导致糖原分解障碍 ［ 1 ］ 。GSD Ⅲ型约占总GSD的24% ［ 2 ］ 。Ⅲ型中肝脏和肌肉均受累为Ⅲa型（约占85%），仅肝脏受累的为Ⅲb型（约占15%），c、d亚型罕见 ［ 3 ］ 。GSD Ⅲ型在婴儿及儿童期与其他肝GSD的表现类似，以肝大和空腹低血糖为主要表现，也可有高脂血症、生长发育迟缓。而肌无力是GSD Ⅲ型成人患者的主要特征 ［ 3 , 4 ］ 。已报道的国内关于GSD Ⅲ型的临床研究多为单个病例报道，鲜有基因型及表型的关系及随访病例的报道 ［ 5 , 6 , 7 , 8 ］ 。本研究通过总结GSD Ⅲ型患者基因及其诊断时临床特点，并分析经治疗随访的相关指标变化，旨在了解GSD Ⅲ型在儿童期的临床特点及变化趋势，以提高临床医师对GSD Ⅲ型的认识。
资料与方法
1.研究对象：本研究为回顾性研究。通过医院电子病历系统，将2017年6月—2023年12月在复旦大学附属儿科医院肝病中心诊断为GSD Ⅲ型的患儿纳入研究。纳入标准：（1）存在 AGL双等位基因评级为致病性或可能致病性变异，包括经典剪接变异、无义变异、移码变异、已知致病性的错义变异或Mutation Taster（ www.mutationtaster.org）和PolyPhen-2（genetics.bwh.harvard.edu/pph2）生物信息软件均预测为有害的错义变异。（2）符合肝GSD常见的临床表现如有转氨酶升高、低血糖、肝肿大等。排除标准：（1）除外其他已知的感染、代谢、免疫、药物毒物所致的转氨酶升高。（2）临床资料不完整。本研究经医院伦理委员会批准｛复儿伦审［2024］35号｝，豁免监护人知情同意。
2.临床资料的收集：通过医院电子病历系统收集患者的以下资料：（1）一般情况包括性别、年龄、身高百分位 ［ 9 ］ 。（2）体格检查，包括肝脏、肌肉、心脏和代谢。（3）辅助检查包括基因测序结果、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme Mb，CK-Mb）、葡萄糖（glucose，Glu）、β-羟丁酸（β-hydroxybutyric acid，BHB）、甘油三酯（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、尿酸、乳酸、B型超声、心脏彩色多普勒超声、心电图、肌电图、肝及肌肉组织病理。
3.分组及治疗：依据 AGL基因变异类型分为2组，非错义变异组（2个变异均为以下变异：剪切变异、无义变异、移码变异）和错义变异组（至少含1个错义变异），比较非错义变异组和错义变异组诊断时临床特点包括身高百分位、肝纤维化情况、肝脏大小和生物化学指标。根据是否含热点变异 AGL：c.1735+1G＞T ［ 5 ］ ，分为含高频变异组及不含高频变异组。
所有患者诊断后均予玉米淀粉（0.5～2 g/kg，每日1～4次），部分患者联合高蛋白饮食。选取明确诊断后随访超过12个月的GSD Ⅲ型患者，比较末次随访和诊断时的临床症状及相关指标包括身高百分位、肝脏大小及生物化学指标的变化。分析所有GSD Ⅲ型患者历次随访的ALT、CK与年龄的相关性。
4.统计学方法：采用SPSS 27.0软件进行数据分析。计数资料用百分比（%）表示，符合正态分布的计量资料用平均数±标准差（ x¯± s）表示，不符合正态分布的计量资料用中位数及四分位数［M（ Q1， Q3）］表示。组间计数资料比较采用 χ2检验，计量资料比较采用Mann-Whitney U秩和检验；治疗前后组间比较采用 t检验；用Spearman相关分析比较ALT及CK的值与年龄的相关性。以双侧 P<0.05表示差异有统计学意义。
结 果
1.一般资料：去除无基因报告3例、仅有单个致病变异1例及临床资料不完整1例，共纳入GSD Ⅲ型患儿26例，其中男13例、女13例，确诊中位年龄为28（6，134）个月。
2.临床及辅助检查：26例患者诊断时的临床和相关检查结果见 表1 。身材矮小46.2%（12/26），肝肿大96.2%（25/26），有低血糖抽搐或昏迷病史15.4%（4/26），肌病相关症状（包括活动后易疲劳，活动耐力差）7.7%（2/26），无心脏相关症状。
辅助检查：高ALT（26/26，100%）；高CK（16/25，64.0%）；空腹低血糖（25/26，96.2%），有低血糖抽搐或昏迷病史者4例（15.4%）；高BHB（16/18，88.9%）；高TG（20/26，76.9%）；高TC（9/26，34.6%）；高胆固醇血症（9/26，34.6%）；高尿酸（5/26，19.2%）；高乳酸（2/26，7.7%）。B型超声提示肝肿大（25/26，96.2%），脾肿大（6/26，23.1%）。心脏彩色多普勒超声提示室壁增厚、二三尖瓣反流（3/16，18.8%）；心电图存在T波改变、左右心室增大、ST-T段改变、左室高电压、RV1增高或SV1增深（12/16，75.0%）。肌电图提示轻度肌源性损害（2/26，7.7%）。
18例患儿进行经皮肝穿刺术。肝脏病理切片提示肝细胞弥漫性肿大，细胞质淡染，细胞胞膜清晰，呈窗格样排列，部分肝细胞核空泡化；肝细胞糖原颗粒蓄积，D-PAS正常；不同程度纤维组织增生，其中肝纤维化S1 3例，≥S2 15例（83.3%，S2 6例，S2～3 3例，S3 5例，S4 1例）（ 图1A ～D）。另1例患儿进行股四头肌肌肉活组织检查，肌肉病理提示肌纤维胞浆内有形态不规则空泡样结构，较大空泡几乎位于肌膜下并呈破棉絮样；可见细胞质内糖原明显累积（ 图1E ～F）。
3.基因检测：26例GSD Ⅲ型患儿中检测出35个 AGL基因（NM_000642.3）变异位点，变异类型包括剪接变异8种、无义变异10种、移码变异7种、错义变异10种。非错义变异占80.8%（42/52），高频变异位点为c.1735+1G＞T（9/52，17.3%）。35个基因变异位点中有18种为HGMD数据库（ www.hgmd.org）收录的致病性变异。余17种新变异中包括7种错义变异，使用生物信息软件预测均提示为有害变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遗传变异分类标准与指南对所有变异进行评级 ［ 10 ］ ，为致病或可能致病的变异有28种（45/52，86.5%），意义不明的变异7种（7/52，13.5%）（ 表2 ）。评级为意义不明变异对应患儿均有典型的肝GSD的临床及病理表现。
4.基因型与表型相关性：按变异类型分组：非错义变异组（n=17）、错义变异组（n=9）（ 表3 ）。非错义变异组CK升高的患儿数多于错义变异组（13/16对比3/9， P＝0.031）。非错义变异组ALT值高于错义变异组［496（262，1 130）对比274（130，1 336）， Z＝2.075， P＝0.038］。两组诊断时的年龄、身高百分位、肝纤维化程度、肝脏大小、CK值、Glu、TG差异无统计学意义（ P>0.05）。
AGL基因杂合变异患儿中含c.1735+1G＞T变异患者（n=9）与不含该变异患者（n=17）相比，年龄、身高百分位、肝纤维化程度、肝脏大小、ALT、CK、Glu、TG差异无统计学意义（P值均 >0.05）。1例c.1735+1G＞T纯合变异患儿，与其他患儿相比未见明显突出指标。
末次随访与诊断时中位时间间隔40.5（20，73）个月，共随访14例患儿，随访中有28.6%（4/14）新出现肌病相关症状：运动后易疲劳、步态不稳、易摔倒、力气不佳等。3例进行肌电图检查：轻度肌源性损害2例，部分肌收缩运动单元电位不规则增多1例。末次随访时身高明显改善［（26.7±22.7）%对比（6.8±6.7）%， P=0.005］，B型超声提示，肝脏显著回缩［长径（5.8±1.7）cm比（7.3±2.2）cm， P=0.011］，ALT降低［（212.9±120.3）IU/L对比（534.9±321.1）IU/L， P=0.008］、TG降低［（1.9±0.8）mmol/L对比（3.2±1.4）mmol/L， P=0.002］，而Glu升高［（4.0±0.8）mmol/L对比（2.9±1.1）mmol/L， P=0.013］、CK升高［（1 323.8±937.5）IU/L对比（396.2±236.8）IU/L， P=0.002）］（ 表4 ， 图2A ～D）；ALT随年龄的增长而下降（P<0.001）；CK随年龄的增长有升高趋势（P=0.048）（ 图2E ～F）。
讨 论
由 AGL基因变异引起的GSD Ⅲ型是常见的肝GSD之一 ［ 11 ］ 。截至2024年9月7日，HGMD数据库收录了364种不同的 AGL基因致病变异，其中非错义变异占比81%（295/364）。本研究中发现35种 AGL基因变异位点，非错义变异占80.8%（42/52）。本研究发现的错义变异经ACMG遗传变异分类评级为意义不明，其相应的肝GSD的临床表型及病理均进一步明确致病性。AGL基因变异所致患儿表型存在异质性，本研究发现c.1735+1G＞T变异频率最高（17.3%），在中国GSD Ⅲ型患者研究中也支持此观点 ［ 5 , 6 , 7 , 8 ］ 。研究报道 AGL基因第3外显子的变异（c.18_19delGA和c.16C>T）与GSD Ⅲb型有关 ［ 12 ］ ，本研究中的患者均未检测到第3外显子变异，且大部分患者诊断或随访期间出现CK升高或肌病相关症状，故推测本研究患者多属于GSD Ⅲa型。
本研究发现非错义变异组比错义变异组诊断时的ALT升高，CK升高的比例高，可能由于 AGL基因的非错义变异较错义变异影响糖原脱支酶活性更重所致。既往研究提示，10岁以下GSD Ⅲ型患儿存在 AGL基因错义或小框内缺失变异与CK保持正常水平相关 ［ 6 ］ 。印度的一项研究发现，移码、无义和剪接变异组患儿比错义变异组CK值高 ［ 13 ］ 。然而，在成年患者研究中， AGL（非）错义变异基因型与肝脏、心脏或肌肉并发症之间无明显相关性 ［ 3 ］ 。本研究中不包含成人患者，且发现随访患者的肝脏大小、转氨酶及CK随年龄而变化，因此，推测本研究发现的基因型与表型的关系可能仅限于儿童患者。且本研究未发现热点变异位点c.1735+1G＞T表型的特殊性。
本研究中GSD Ⅲ型患儿诊断时常见表现：ALT升高、肝肿大、空腹低血糖及高血酮、高TG、CK升高，以上表现和既往文献报道类似 ［ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ］ ，但文献中低血糖的发生率较低（53%） ［ 3 ］ ，可能由于纳入统计的患者年龄分布不同。成人GSD Ⅲ型低血糖的发生率为40% ［ 4 ］ ，本研究随访中也观察到血糖随着年龄存在改善。本研究患儿中有83.3%在确诊时即发现肝组织中度及以上的纤维化。Halaby等 ［ 15 ］ 的研究同样强调肝纤维化是GSD Ⅲ型患者早期常见症状（88%）。然而，在Sentner等 ［ 3 ］ 多中心的GSD Ⅲ型队列研究中提示，有肝脏并发症（肝硬化、腺瘤和/或肝细胞癌）的患病率为11%。这种现象是由于肝脏病变随年龄增长及治疗而改善，亦或是该病成人患者中肝纤维化的情况被低估，尚需大样本及进一步研究随访明确。在肌病方面，本研究患者诊断时存在肌病的有7.7%，切片提示肌纤维细胞质内有空泡样结构，这是GSD Ⅲ型典型的病理特征 ［ 16 , 17 ］ 。
本研究随访的患儿身高改善，肝脏缩小，代谢指标血糖、血脂改善，转氨酶好转，与Du等 ［ 7 ］ 研究随访结果类似。本研究患儿的ALT随着年龄的增长而降低，与既往Halaby等 ［ 15 ］ 的研究结果类似。然而，随着年龄增长，需要关注GSD Ⅲ型患儿的肌病进展。本研究随访的14例患者在诊断时均无肌病症状，末次随访有28.6%（4例）患者新出现肌病相关的症状，其中3例肌电图存在异常，且随访的患者CK较前升高。且有报道89%的GSD Ⅲa成人患者中存在肌肉无力 ［ 4 ］ 。GSD Ⅲa型患者在30～40岁的肌病症状可能会变得突出，表现为35岁及以上的患者握力及运动功能随着年龄增长而下降 ［ 18 , 19 ］ ，已有肌无力伴肌萎缩而依赖轮椅的病例报道 ［ 3 ， 20 , 21 ］ 。Sentner等 ［ 3 ］ 研究发现肌病发生的中位年龄是20～25岁。早期肌病相关症状如运动不耐受、易疲劳等，可能由于不显著及非特异性，易被忽视，而CK升高是肌肉损伤的非特异性标志物 ［ 1 ， 15 ］ ，本研究有此发现，且CK正常也不能排除后续肌病可能。近期Paschall等 ［ 22 ］ 对GSD Ⅲa型儿童物理治疗评估中发现，肌肉力量和功能测试与非疾病同龄儿童相比下降，肌无力在近端和躯干肌肉组织以及手部的肌肉组织中表现明显。部分GSD Ⅲ型患者随访中出现心肌病 ［ 23 ］ 。有报道高脂肪膳食可改善肌病、心肌病 ［ 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ］ 。
GSD Ⅲ型患儿早期以转氨酶升高、肝肿大、空腹低血糖及高血酮、高甘油三酯血症为特征性的、表现，早期肝纤维化比例高。经玉米淀粉治疗，随着年龄增长，肝肿大、生物化学指标有好转趋势，但存在肌病进展。随访时需密切关注肝纤维化及肌病的情况，也需要探索新的能够改善或减缓肌病进展的治疗措施。
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