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CRRT已广泛应用于重症患者,药物是否通过CRRT被清除、影响CRRT时抗菌药物是否需要调整、怎么调整,是临床医生面临的重要问题。
(一)CRRT时需考虑调整剂量的抗菌药物的特性
一般情况下,水溶性、PB低、Vd小、相对分子质量小、主要经过肾脏代谢的药物容易在CRRT被清除,需要调整剂量;反之,不经过肾脏代谢、PB高、脂溶性和Vd大、相对分子质量大的药物,CRRT对药物的清除有限,一般不需要调整剂量。
(二)CRRT对抗菌药物PK的常见影响因素
1.患者相关因素:
年龄、性别、体重、感染严重程度、肝肾功能障碍、严重低蛋白血症等均可明显影响药物的PK和PD。
2.抗菌药物自身特性及清除途径:
(1)药物自身特性对CRRT时药物清除的影响:如相对分子质量<5 000的药物可通过弥散作用被清除,相对分子质量越小,通过透析清除的速度越快。血液滤过主要通过对流对药物进行清除,对流对药物的清除主要与超滤率有关,超滤率越大,清除率越高,与相对分子质量大小关系较小。Vd越小,药物在血液中的浓度越高,CRRT时越容易被清除;Vd越大,CRRT时越不易被清除。药物的PB越高,游离状态的药物越少,CRRT对药物的清除影响越小;相反,则CRRT对药物的清除率大。目前临床所用大多数滤器的血液侧带正电荷,能吸附带负电荷的抗菌药物,此类药物的清除增加。药物的相对分子质量、PB、电荷及滤过膜的特性均可影响筛过系数(sieving coefficients, Sc)。Sc越接近0说明药物越难被清除;越接近1,则药物越容易被清除。
(2)药物清除途径的影响:通常药物的清除是肾脏清除(ClR)、肾外器官清除(ClNR)和体外清除(ClEc)的总和。若药物主要通过肾脏清除,则在AKI时CRRT可能是该药物的主要清除途径,须关注药物剂量的调整;若药物清除以肾外途径为主(如主要经肝脏清除),CRRT对药物的清除影响不大,一般不需调整剂量。
3.CRRT滤器及治疗参数:
(1)滤膜的特性:滤膜的孔径决定滤膜的最大截留相对分子质量,一般在35 000~55 000,最大截留相对分子质量越大,抗菌药物清除越快。一般高PB的抗菌药物不易被清除,但近年来研发的高通透性滤膜最大截留(Cut-offs)相对分子质量>60 000,使得高PB抗菌药物的清除显著增加。滤膜的面积越大,对药物的清除越多。滤膜的吸附能力也是CRRT清除溶质的途径之一,主要影响滤膜吸附能力的因素有:
①滤膜材质:不同膜材吸附能力不同,如与天然膜材相比,聚丙烯腈膜对氨基糖甙类和左氧氟沙星的吸附能力较强;
②滤膜面积:滤膜面积越大,吸附能力越强;
③滤膜所带电荷:多数膜材血液侧带正电荷,对带负电荷的抗菌药物吸附能力较强,但不容易吸附带正电荷的药物(如氨基糖甙类);
④滤器使用时间:滤膜对药物吸附清除是一个逐渐饱和的过程,滤器使用时间越长,通过吸附清除抗菌药物的量越小。滤膜两侧跨膜压越大,对药物的清除率越高。
(2)CRRT模式:主要通过肾脏清除的药物(如β-内酰胺类)持续静脉-静脉血液滤过透析(CVVHDF)的清除效率高于持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)。对于非肾脏清除药物,CRRT对其清除影响小。各种CRRT模式对清除率影响区别不明显,如伏立康唑主要通过肝脏代谢,PB高,Vd大,CVVHDF清除只占药物总清除率的(11±7)%,CVVH和CVVHDF之间亦无显著差异。
(3)CRRT治疗剂量:置换液量、前稀释、后稀释、负平衡、血流速和红细胞压积等均可影响CRRT治疗剂量(超滤率)。治疗剂量越大,药物清除速度越快,如置换液量越大、超滤率越高、头孢他啶的清除越多。
(三)CRRT时的抗菌药物剂量调整策略
1.根据目标血药浓度计算负荷量:
药物负荷量=目标血药浓度×Vd。
2.根据患者残余肾功能和CRRT治疗剂量推算药物维持量:
计算总体清除率[总体清除率=肾脏清除率(CCr)+肾外清除率(CCr) + CRRT清除率],若CRRT对药物的清除占总清除率>25%,需考虑调整抗菌药物剂量和方案:
(1)参考现有临床资料(文献、药品说明书等)初步决定给药剂量和给药方案。
(2)推算维持量/给药间隔,时间依赖性抗生素计算清除率(清除率=目标血药浓度×总体清除率),然后推算出24 h需要给药的总剂量;浓度依赖性抗菌药物,计算清除半衰期(清除半衰期=0.693×总体清除率/Vd),推算给药间隔。
(3)参考现有临床资料推荐的抗菌药物给药方案(表25),表格中推荐的抗菌药物剂量及用法均来源于已有文献报道,假定残余肾功能为0 ml/min,CRRT置换液为1~2 L/h,透析液为1~2 L/h。
(四)重症感染时行CRRT应开展TDM
影响重症CRRT患者抗菌药物分布和代谢的因素多,药物浓度可能受各种因素的影响较大,建议行TDM,指导制定个体化给药方案。
综上所述,CRRT时影响抗菌药物清除的因素较多,药物剂量的调整应根据药物本身的PK/PD特性,并结合患者的器官功能状态、疾病严重程度及CRRT本身多种因素综合判断。个体化给药方案仍应建立在TDM的基础上。若暂时无法监测药物浓度,可依据残余肾功能与CRRT的清除率推算调整用药。
以下附三个版本的参考剂量
版本一:台湾版重症病人之CRRT处置操作手册
种类 | 药名 | 负荷量 | 维持量 |
氨基糖苷类a | 阿米卡星 | 10mg/kg | 7.5mg/kg,qd |
庆大霉素 | 3mg/kg | 2mg/kg,qd | |
妥布霉素 | 3mg/kg | 根据TDM确定 | |
碳青霉烯类b | 多利培南 | 1g | 500mg,q8h |
厄他培南 | - | 1g,qd | |
亚胺培南西司他丁 | 1g | 500mg,q8h | |
美罗培南 | 1g | 500mg,q8h | |
2g | 2g,q12h用于脑膜炎、囊性纤维化,或MIC=4mcg/ml | ||
头孢菌素类b | 头孢唑林 | 2g | 1g,q8h-q12h |
头孢呋辛 | - | 1.5g,q12h | |
头孢美唑c | 缺少数据 | ||
头孢西丁 | - | 2g,q8h | |
头孢噻肟 | - | 2g,q8h | |
头孢曲松 | 不需调整剂量 | ||
氟氧头孢c | 缺少数据 | ||
头孢哌酮钠舒巴坦d | 缺少数据 | ||
头孢他定 | 2g | 1g,q6h | |
头孢吡肟 | 2g | 1g,q6h用于粒缺伴发热 | |
青霉素类b | 青霉素G | 4MU | 2MU,q4h |
氨苄西林 | - | 2g,q8h | |
阿莫西林舒巴坦※ | - | 3g,q8h | |
苯唑西林 | 不需调整剂量 | ||
哌拉西林他唑巴坦※ | - | 3.375g,q6h-4.5g,q8h | |
氟喹诺酮类 | 环丙沙星 | - | 400mg,q12h |
左氧氟沙星 | 750mg | 250-500mg,qd | |
莫西沙星 | 不需调整剂量 | ||
糖肽类 | 替考拉宁 | 12mg/kg×3剂 | 12mg/kg,qd |
万古霉素a,e | 20mg/kg | 7.5mg/kg,qd12h | |
脂肽类 | 达托霉素 | - | 8mg/kg,qd |
大环内酯类 | 阿奇霉素 | 不需调整剂量 | |
恶唑烷酮类 | 利奈唑胺 | 不需调整剂量 | |
粘菌素类 | 多粘菌素 | 4mg/kg,最大300mg | 217.1mg(3.25 vial),q12h |
四环素类 | 多西环素 | 不需调整剂量 | |
替加环素 | 不需调整剂量 | ||
其他 | 氨曲南 | 2g | 1g,q6h-q8h |
克林霉素 | 不需调整剂量 | 900mg,q8h | |
磷霉素 | - | 8g,q8h | |
甲硝唑 | 不需调整剂量 | 500mg,q8h | |
利福平 | 不需调整剂量 | ||
磺胺甲恶唑 | - | 7.5mg/kg,q12h | |
备注: | 剂量建议:根据1-2L/hr的废液流速,如果使用较高废液流速,可以考虑使用较高剂量抗生素。 剂量建议:根据最小残余肾功能(每日尿量<500ml/day),如果(残余)肾功能保留,可考虑使用较高剂量抗生素。 ※ 剂量表示为两个成分之和。 a 应监测血清浓度进行剂量调整。如流速超过1L/hr,可能每24小时需要给予维持剂量,但应依据药物浓度调整。 b青霉素、头孢菌素和碳青霉烯抗生素应以延长输注(3-4小时)方式,用于具有残留肾功能病人。 c 将废液流速视为肌酐清除率(CrCl),然后调整相应剂量。如:废液流速=2L/hr=33.3ml/min,以CrCl=33.3ml/min为参考调整剂量。 d 由于CRRT清除两种成分能力有差异,目前无剂量建议。 e 根据相关数据,超过80%的血清浓度可达10-20mg/L。
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版本二-血液净化急诊临床应用专家共识
版本三-NHS(英国国家医疗服务体系)版