脓毒症和脓毒性休克管理的当前观点

摘要

在脓毒症患者中，存在显著的异质性，虽然所有患者都应该接受常规治疗，但也有患者亚组可能从特定疗法（通常称为挽救疗法）中受益。因此，识别这些特定的患者亚组至关重要，并为基于靶向干预开发的精准医疗应用奠定基础。多年来，人们努力根据临床特征、生物标志物或潜在机制将脓毒症分为不同的亚型。例如，脓毒症可以根据主要的失调宿主反应分为不同的表型。这些表型的范围可以从过度炎症状态到免疫抑制状态，甚至混合表型。每种表型可能需要不同的治疗方法来改善患者的预后。脓毒性休克的抢救策略可能包括各种干预措施，例如免疫调节疗法、体外支持（例如 ECMO）或针对脓毒症病理生理学中涉及的特定分子或细胞通路的疗法。近年来，人们对脓毒症和表型鉴定的精准医学方法越来越感兴趣。精准医学旨在根据患者的独特特征和疾病机制为每位患者量身定制治疗方案。 

1 引言

根据当前共识的定义，脓毒症涵盖广泛的疾病，其表现和严重程度可能有所不同 。并非所有患者都对常规治疗有反应，需要额外的辅助治疗。由于脓毒症的异质性，对辅助治疗的反应也是异质性的，根据特定的内型和表型，影响多种多样，因此一些个体可能需要额外或替代治疗。确定对常规治疗无反应的特定患者亚组对于制定有针对性的干预措施至关重要。多年来，研究人员努力根据临床特征、生物标志物或潜在机制将脓毒症分为不同的亚型。通过这样做，他们旨在更好地了解这种疾病并为属于这些亚组的患者确定潜在的治疗方案。例如，脓毒症可以根据主要的失调宿主反应分为不同的表型。这些表型甚至可能包括从高度炎症到免疫抑制或混合表型。每种表型可能需要不同的治疗方法来改善患者的预后。脓毒性休克的个体化策略可以包括各种干预措施，例如免疫调节疗法、体外支持 [例如，血液吸附 （HA） 或体外膜肺氧合 （ECMO）]，或基于脓毒症发病机制所涉及的特定分子或细胞通路的靶向治疗。近年来，人们对脓毒症和鉴定表型的精准医学方法越来越感兴趣。精准医学旨在根据患者的独特特征和疾病机制为其量身定制治疗方法 .在目前的文献中，已经使用了一系列术语来描述脓毒性休克的表现，特别是那些表明预后不良的术语。在危重症成人患者中，常用术语包括“难治性脓毒性休克”、“儿茶酚胺耐药”或“大剂量去甲肾上腺素”。然而，重要的是要强调，目前还没有关于这些医疗情况的确切定义达成普遍同意的共识。根据可识别的可治疗特征区分严重脓毒性休克患者的表型，有可能改善患者预后。

表 1

脓毒症患者的可治疗特征。

AT-II，血管紧张素 II;BioADM，循环生物活性肾上腺髓质素;CED，儿茶酚胺等效剂量;CRH，儿茶酚胺抵抗性低血压;E， 肾上腺素;EAA，内毒素活性测定;ECMO，体外膜肺氧合;HA， 血液吸附 IL. IL;Ig，免疫球蛋白;IVIG，静脉注射免疫球蛋白;MALS，巨噬细胞活化样综合征;MAP，正位动脉压;MR-proADM，中区肾上腺髓原;NE，去甲肾上腺素;n.v.，正常值;PMX，泊利霉素;rhIFNγ，重组人 inferteron-γ;髓系细胞上表达的可溶性触发受体 1 （sTREM-1）;VP，加压素。CED（儿茶酚胺等效剂量）;E = NE = 0.1 μg/kg/min;VP 0.04 U/min = NE 0.1 μg/kg/min。*

脓毒症患者的可治疗特征。

  2 高炎症表型

2.1 高炎症伴高内毒素表型

内毒素被认为是脓毒症和感染性休克的治疗目标之一。有人建议通过血液净化技术，特别是通过 HA 去除内毒素。内毒素血症和以细胞因子风暴形式出现的炎症介质的过量产生与脓毒症和脓毒性休克的严重程度有关，并决定预后。幼发拉底河试验 是进行的最大规模的随机对照试验 （RCT）。该试验的重点是分析 450 名患有感染性休克且内毒素活性测定 （EAA） 水平为 ≥0.6 的危重患者。除标准治疗外，该试验的干预包括两次 PMX 血液灌流治疗，每次持续 90-120 分钟。这些治疗是在入组后 24 小时内对一组 224 名患者进行的。其余 226 例患者接受假血液灌流和标准治疗。幼发拉底河试验的结果表明，与对照组相比，PMX 血液灌流在 28 天死亡率方面没有显著差异。然而，Klein 等人 进行了一项事后研究，涉及试验中的 194 名患者，他们的 EAA 值范围为 0.6 至 0.89。在该亚组分析中，观察到接受 PMX 治疗的患者与未接受治疗的患者相比，生存率有所提高。最近，Shoji 等人在对最近研究的回顾中证明了 PMX 血液灌流的生存益处。最近，在一项多中心、前瞻性和观察性研究中，得出的结论是，基线 EAA 可以预测接受 PMX-HA 的危重脓毒症患者的预后。Osawa 等人  基于可能受益于 PMX-HA 的脓毒症患者的特征尚不清楚，从 JSEPTIC-DIC 研究中确定了 1,911 名脓毒症患者，从幼发拉底试验中确定了 286 名内毒素血症性脓毒性休克患者，并得出结论，具有高内毒素活性的脓毒症患者的异常凝血 （INR > 1.4） 和高乳酸血症似乎有助于识别可能从 PMX-HA 中获益最多的患者。幼发拉底河试验的结果引入了在选择内毒素去除患者时需要考虑的两个额外因素。首先，随后的研究表明，器官衰竭的严重程度在决定患者反应中起着至关重要的作用 。其次，由于内毒素负担过高，某些患者可能无法从中受益。在这个方向上，目前，TIGRIS 研究 （NCT03901807） 是一项前瞻性、多中心、随机开放标签试验，正在调查标准医疗保健加基于多粘菌素的 HA 与标准治疗对感染性休克、多器官功能障碍 （MODS > 9） 和内毒素血症受试者的影响≥0.60 至 0.89。将感染性休克和严重多器官功能障碍、凝血异常和高乳酸血症患者视为内毒素 HA 的潜在候选者似乎是合理的。

2.2 高细胞因子表型的过度炎症

在标准治疗难治性脓毒性休克和多器官功能障碍的情况下，可以考虑使用 HA 疗法作为个性化治疗。CytoSorb® 疗法在细胞因子释放过多的情况下可能有益，因为该装置可有效减弱人体体内全身炎症期间的循环细胞因子浓度 。还研究了其他设备。HA330 血液灌流已显示出有希望的结果 。此外，肽血浆置换 （TPE） 可以去除炎症介质并使患者受益，但仍有一条路要走 。因此，细胞因子 HA 可能在患有严重脓毒性休克、高乳酸血症、多器官衰竭和极高高血细胞分裂素血症的特定患者亚组中发挥作用 。最近，已经发布了在脓毒性/血管瘫痪休克病例中开始血液吸附治疗的最佳实践标准，这些病例对标准治疗没有反应，并且表现出炎症的可溶性标志物显着升高。此外，治疗应在诊断为感染性/血管瘫痪性休克后 12 小时内开始，但不迟于 24 小时。但迄今为止，还没有用于开始或结束治疗的阈值血浆细胞因子水平。在迄今为止发表的在分布性休克患者中使用 HA 的研究中，重要的是要强调对脓毒症患者进行的研究和解释 IL-6 血浆浓度的研究。其中 9 项研究报告了 IL-6 的血浆浓度。一些组织将其用作纳入标准，而另一些组织则仅出于信息目的进行报告.

表 2

报告 IL-6 血浆浓度的研究。

最相关结果的描述。ALI，急性肺损伤;AKI，急性肾损伤;ARDS，急性呼吸窘迫综合征;CRP，C 反应蛋白;E， 肾上腺素;HA，血液吸附;ICU，重症监护病房;伊利诺伊州;IMV，有创机械通气;NE，去甲肾上腺素;PCT，降钙素原;SOFA，序贯器官衰竭评估;VP，加压素。

极高的高细胞滞素血症是脓毒症患者的早期且未被识别的特征，代表了高细胞滞素血症谱系的严重端。从临床角度来看，其特点是难治性脓毒性休克、多器官功能障碍和非常高的死亡率。

在这种情况下，血液净化技术可以减弱炎症过程，对细胞因子风暴产生快速相当大的非选择性影响，从而可能转化为患者的生存益处。

2.3 顺序血液吸附

在脓毒症和感染性休克中，内毒素血症（血液中存在内毒素）和炎症介质的过量产生（称为细胞因子风暴）在病情的严重程度及其预后中起着至关重要的作用。序贯 HA 的目标是靶向内毒素和细胞因子，以恢复免疫稳态并减轻失调的炎症反应。目前的实践表明，HA 有助于免疫稳态的恢复。然而，特别是对于患者，仅内毒素吸附可能不足。内毒素血症和以细胞因子风暴形式出现的炎症介质的过量产生与脓毒症和脓毒性休克的严重程度有关，并决定预后 。序贯 HA（内毒素 HA 与 PMX、Toraymixin ® 和随后的细胞因子 HA 与 Cytosorb®）已应用于高度选定的患者 。精准医学允许根据个体的表型特征更好地选择个体，以确定可能从连续血吸附（细胞因子和内毒素 HA）中受益的患者。序贯 HA 旨在去除诱导失调炎症反应的主要刺激。序贯 HA 的候选者可能是难治性脓毒性休克、多器官功能障碍、高内毒素血症和高细胞肽血症 （IL-6 水平极高） 的患者。实时监测血浆细胞因子（IL-6 和 IL-10）可以指导临床医生停止治疗。

 3 低炎症表型

3.1 低丙种球蛋白血症

适应性免疫系统中改变的机制是指抗体和免疫球蛋白  的作用 。低丙种球蛋白血症是一种以低水平 Ig 为特征的疾病，与脓毒症的较高死亡率有关。因此，它已被提议作为识别可能受益于免疫球蛋白治疗的患者亚组的潜在标志物 。虽然低丙种球蛋白血症的定义尚未确定，但低浓度的γ球蛋白 （IgG） 可定义为 5 岁以上个体的值为 <500 mg/dL 或比年龄参考值低 2 个标准差，IgG1 免疫球蛋白浓度低于 300 mg/dL，IgM 低于 35 mg/dL，IgA 低于 150 mg/dL 与较短的生存时间相关 。

多价静脉注射 Ig 是调节脓毒症中促炎和抗炎反应的合乎逻辑的方法 。在脓毒症成年患者的情况下，使用富含 IgM/A 的静脉注射免疫球蛋白已显示出积极的结果。最近的一项荟萃分析包括 19 项试验和 1,500 多名患者，结果表明，与人白蛋白溶液或不治疗相比，富含 IgM 和 IgA 的静脉注射免疫球蛋白可显著降低死亡率。

然而，确定多价静脉注射免疫球蛋白治疗资格的标准和最佳治疗策略仍需要进一步阐明。目前，其中一项建议是以 1 或 2 g/kg 的剂量施用单剂量多克隆 IgG（证据水平 2C）。其他策略建议富含 IgM 和 IgA 的多克隆 IVIg 剂量为 250 mg/kg/d，连续输注 10 小时，或输注 42 mg/kg 体重的富含 IgM 的多克隆 IVIg，每天一次，连续 5 天 。

应该注意的是，根据 2021 年拯救脓毒症运动 （SSC） 指南，不建议对脓毒症患者进行标准静脉注射免疫球蛋白，因此建议对正常球蛋白血症患者进行。另一方面，低丙种球蛋白血症患者可能对治疗有更好的反应，并可能从免疫球蛋白治疗中受益。需要进一步的研究，特别是对低丙种球蛋白血症患者的研究，以收集该领域的更多证据。

4 脓毒症的精准免疫疗法。平衡高炎症和低炎症表型

脓毒症是一种具有多种表现的复杂综合征，患者可表现为不同程度的免疫失调。极端的免疫失调以过度炎症（通常称为细胞因子风暴）和免疫麻痹为特征。这两种状态都会对脓毒症的短期和长期结局产生不利影响。过度炎症与过度和不受控制的免疫反应有关，导致广泛的组织损伤和器官功能障碍。另一方面，免疫麻痹涉及一种免疫抑制状态，其中免疫系统无法对感染产生有效反应，使患者容易出现继发感染和并发症。开发有效免疫调节疗法的挑战在于根据个体患者表现出的特定免疫失调表型确定适当的干预时机和针对性。由于脓毒症的异质性，一刀切的方法可能无效。

5 儿茶酚胺耐药性低血压

5.1 关注加压素和血管紧张素-II

全身性血管舒张和动脉低血压是脓毒性休克的标志。当液体复苏无法恢复动脉血压和组织灌注时，需要使用血管加压药。去甲肾上腺素是一种强效α肾上腺素能激动剂，是治疗感染性休克引起的低血压的标准血管加压药，但肾上腺素能血管加压药与多种有害影响有关，包括器官功能障碍和死亡率增加 。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS） 提供了一种重要的生理机制，可在低血容量条件下预防全身性低血压，例如未复苏的感染性休克。除了调节动脉血压的经典血流动力学功能外，血管紧张素 II （AT-II） 还在多种生物过程中起关键作用，包括细胞生长、细胞凋亡、炎症反应和凝血。它还可能影响线粒体功能 。

血管加压药在分布性休克中的给药策略，特别是早期和多模式给药的影响，是一个值得关注的领域，因为它对结局有潜在的重大影响。何时开始使用二线（或三线）血管加压药一直存在争议。大多数可用数据来自加压素的使用。SSC 推荐将加压素用于脓毒性休克成人患者，这些患者尽管接受了低至中等剂量的去甲肾上腺素治疗，但平均动脉压 （MAP） 不足，但由于证据质量中等，推荐度较低。使用加压素的建议主要源于随机试验和观察性研究的亚组分析，这些分析表明，在病情较轻的患者或接受较低剂量去甲肾上腺素的患者中开始使用加压素时，结局会更好。在比较去甲肾上腺素和加压素联合治疗与单独使用去甲肾上腺素的 VASST 试验中，接受 <15 μg/min NE 治疗的患者在添加加压素后表现出更好的生存率 。低剂量去甲肾上腺素和加压素联合治疗提高生存率的最后一个想法或一个提议的机制是减少儿茶酚胺暴露。

AT-II 是一种具有内分泌特性、自分泌和旁分泌作用的天然激素，最近被美国食品和药物管理局 （FDA） 批准用于治疗分布性休克，因此它在动脉和静脉水平均具有血管收缩作用。首先，Chawla 等人  的一项研究数据支持 AT-II 治疗“梭可拉明耐药性低血压”（CRH） 患者的安全性和有效性。在该试点研究中，ATII 组和安慰剂组特别关注的不良事件发生率相似。具体而言，两组的快速性心律失常、远端缺血、室性心动过速和心房颤动的发生率相似。在 ATHOS-3 试验  中，344 名对去甲肾上腺素儿茶酚胺治疗难治性患者 （0.2 μg/kg/min 或等效药物） 被随机分配接受 AT-II 或安慰剂。该研究的主要目标是使基线 MAP 增加 ≥ 10 mmHg 或提高动脉压 >75 mmHg;这在 69.9% 的 ATII 患者和 23.4% 的安慰剂组中实现，副作用没有显着差异。甚至，Wieruszewski 等人  对 ATHOS-3 试验进行了探索性事后分析，并得出结论，与安慰剂相比，以 ≤ 0.25 μg/kg/min 的低去甲肾上腺素等效剂量 （NED） 开始 AT-II 与更高的生存可能性相关。ATHOS-3 试验的事后亚组分析提供了额外的数据，表明随机分组接受肾脏替代疗法 （RRT） 的患者在第 7 天恢复为 RRT 独立性的速度更高，并且 AT-II 的生存率更高 ，血管紧张素 I/II （ANGI/II） 比率低于中位数的患者存活的可能性显着更高（表明 AT-II 缺乏程度）。最近，Bellomo 等人  观察到肾素水平在血管舒张性休克中显着升高，并且可以识别出 ATII 治疗可能更有益的患者。

因此，在血管舒张性休克患者中，RAAS 内型存在显着异质性。目前，ATII 不应考虑作为一线药物，但已证明其安全性和生理疗效，它可能具有血管加压药佐剂的作用。总之，根据目前的证据，印象中可以从使用 ATII 中受益最大的患者亚群是那些尽管接受了标准护理，但仍处于分布性休克中，出现肾功能衰竭需要替代疗法并且血浆肾素水平升高并在血管活性药物剂量仍然不高时启动 ATII 的人。

5.2 皮质类固醇

脓毒性休克涉及未经控制的广泛炎症，导致多器官衰竭，甚至可能死亡。现在已确定，宿主未能正确激活下丘脑-垂体-肾上腺轴是导致感染中严重全身炎症的重要原因。发炎部位的促炎介质抵消了抗炎反应，但这可以通过给予外部皮质类固醇来抵消。在脓毒症病例中，皮质类固醇通过基因组和非基因组途径发挥作用，以恢复心血管稳定性、停止全身和组织炎症、恢复器官功能并避免死亡。实际的 SSC 建议是建议将其用于感染性休克的成人，并且持续需要血管加压药治疗，主要使用儿茶酚胺等效剂量 >0.25 μg/kg/min，持续至少 6 小时。最近发表了一些 RCT 和一项荟萃分析。Annane 等人  评估了氢化可的松加氟氢可的松治疗、α 活化屈曲可肽和三种药物联合治疗的效果，发现氢化可的松加氟氢可的松组患者的 90 天全因死亡率低于接受安慰剂的患者，甚至氢化可的松加氟可的松组至第 28 天的无血管加压药天数也显著高于安慰剂组（17 天 vs. 15 天， P < 0.001），无器官衰竭天数也是如此 （14 天对 12 天，P = 0.003）。Venkatesh 等人  随机分配接受机械通气的感染性休克患者接受氢化可的松（剂量为每天 200 毫克）或安慰剂治疗 7 天或直至死亡或从重症监护病房出院，并且不会导致 90 天死亡率低于安慰剂，被分配接受氢化可的松的患者休克消退更快，初次发作的持续时间更短机械通气。最后，一项更新的荟萃分析发现全身性皮质类固醇可加速休克消退 （MD 1.52 天;95% CI 1.71–1.32）。通过 RECORD 试验，正在努力确定对皮质类固醇治疗有反应的患者亚组;有一种假设认为，社区获得性肺炎相关的脓毒症、脓毒性休克或脓毒症相关的 ARDS、细菌性或病毒性脓毒症可能具有共同的特征。

5.3 代谢复苏和维生素 C（抗坏血酸）

在感染性休克期间，组织损伤进展，线粒体功能障碍在此过程中起着核心作用。线粒体功能的这种损害导致能量产生中断和氧化磷酸化解偶联，从而导致通常所说的氧化应激。这种氧化应激表现为活性氧 （ROS） 和氮 （RNS） 种类的增加，这会对细胞膜、细胞间连接和内皮屏障造成伤害，最终破坏糖萼。此外，它会导致血管张力的改变和毛细血管通透性升高，以及对儿茶酚胺作用的一定程度的抵抗力 。由于皮质类固醇、抗坏血酸和硫胺素的细胞内生理影响，皮质类固醇、抗坏血酸和硫胺素的给药被建议作为脓毒症辅助治疗的组成部分，称为“代谢复苏”。

Marik 等人广泛了解了将高剂量维生素 C 与氢化可的松和硫胺素一起作为“脓毒症鸡尾酒”的临床重要性 。他们的研究表明，住院死亡率、对血管加压药的依赖持续时间和器官损伤显着降低。一项重要的荟萃分析值得关注，不仅要检查皮质类固醇，还要检查“鸡尾酒代谢复苏”（氢化可的松、维生素 C 和硫胺素）。研究结果未显示死亡率方面的统计学意义。尽管如此，他们确实表明这三种物质的组合增强了器官功能障碍（在 ΔSOFA 治疗的初始 72 小时内评估）并降低了对血管活性胺的需求。然而，Lamontagne 等人 最近进行的一项研究表明，在脓毒症中使用维生素 C 具有有害影响，导致发病率和 28 天死亡率增加。这项研究提供了一项复杂的分析，解决了脓毒症患者使用维生素 C 的挥之不去的不确定性。尽管如此，有一个特殊的难治性感染性休克患者亚组值得关注，因为他们的死亡率很高，并且在这项研究中代表性不足，<60% 的研究人群符合感染性休克的标准。有趣的是，当维生素 C 被给予这组危重患者时，结果尚无定论。此外，本研究未评估氢化可的松、维生素 C 和硫胺素的联合疗法，它具有最强的生理原理。

代谢复苏的这三个组成部分单独或混合而不涉及这三种物质尚未证明预期的结果，但在解释最近的试验和规划未来的研究时，应考虑其他考虑因素：维生素 C 的剂量是否足够？维生素 C 的给药是否应以血浆维生素 C 水平为指导？服用维生素 C 的理想时间是什么时候，最佳持续时间是多久？是否有与维生素 C 的使用相关的生物标志物？应该评估什么结局？哪些危重患者可能获得最大的好处？.

6 低流式表型

我们提出了“低流量表型”的概念，以涵盖尽管给予血管活性药物并接受其他表型指导的支持治疗但仍表现出灌注不足迹象的脓毒性心肌病患者。在治疗成年患者的难治性感染性休克时，机械循环辅助的使用仍然是一个有争议的话题 。ECMO 支持的静脉-动脉 （veno-arterial， VA） 配置为休克管理提供了一种有吸引力的选择，尤其是在患有严重并发心肺衰竭的患者中，但支持其在成人中使用的高质量证据仍然有限。Riera 等人  进行了一项综述，强调 ECMO 是一种支持性方法而不是治疗方法，但得出的结论是，在特定情况下，通过适当的配置和明确的管理，这种方法可能是成年脓毒症患者的救星，没有其他生存选择。Bréchot 等人  在一项多中心回顾性研究中，接受 VA-ECMO 治疗的患者比对照组有更严重的心肌功能障碍、更严重的血流动力学损害和更严重的器官衰竭，每个对照组的 p < 0.0001，但 VA-ECMO 治疗患者的 90 天生存率显著高于对照组（60% 对 25%， 死亡率风险比 [RR] 0.54， 95% CI [0.40–0.70];p < 0·0001）。Ling 等人 进行了一项系统评价，包括 14 项观察性研究，涉及 468 名患者，得出的结论是，当接受 VA ECMO 治疗时，大多数感染性休克和严重脓毒症诱导的心肌抑制患者都能存活。然而，VA ECMO 在无严重左心室抑制的脓毒性休克成人患者中预后较差。合并生存率为 36.4% （95% 置信区间 [CI]：23.6%−50.1%）。左心室射血分数 （LVEF） < 20% （62.0%， 95%–CI：51.6%-72.0%） 的患者生存率显著高于 LVEF > 35% （32.1%， 95%–CI：8.69%-60.7%， p = 0.05）。

7 内皮功能障碍

脓毒症深刻影响内皮细胞 （EC） 功能的各个方面，被认为是从脓毒症过渡到器官衰竭的关键因素。受脓毒症影响的不同内皮功能包括血管调节、屏障功能、炎症和止血。这些改变通常涉及糖萼脱落，导致一氧化氮代谢异常、内皮相关抗氧化防御减弱导致活性氧生成增加、跨细胞通讯、蛋白酶、粘附分子暴露和组织因子激活等机制 。

在脓毒症的炎症级联反应中，细菌成分激活免疫细胞和内皮细胞，触发细胞因子的产生，形成自我延续的循环。这种激活促使内皮细胞表达粘附分子，促进免疫细胞的结合。这反过来又启动了免疫细胞向损伤部位的迁移。免疫细胞和内皮释放的活性氧 （ROS） 进一步放大了炎症反应。这些联合损伤导致糖萼脱落、粘附分子诱导、内皮通透性增加和内皮细胞凋亡。免疫细胞和内皮释放的趋化因子在从骨髓募集免疫细胞中发挥作用。内皮一氧化氮合酶 （eNOS） 和诱导型一氧化氮合酶 （iNOS） 之间平衡的变化导致一氧化氮 （NO） 的过度合成和随后的血管舒张 。

在败血症期间，凝血级联反应是由先天免疫系统的活化细胞（如中性粒细胞和单核细胞）触发的，导致主要在微循环中形成凝块，这一过程称为免疫血栓形成。脓毒症中这种关键的病理生理机制源于先天免疫反应和内皮细胞之间错综复杂的相互作用，与血小板的参与和凝血级联反应并列。虽然最初对宿主有利，但在脓毒症期间肆无忌惮地全身激活这一过程会导致并发症，例如血栓形成和出血问题，从凝血测试中的细微异常到弥散性血管内凝血 （DIC） 等严重临床状况。内皮功能障碍以糖萼降解、血管通透性增强以及内皮细胞的促炎和促凝特性为特征，进一步促进了免疫血栓形成的进展。未来的研究对于揭示脓毒症免疫血栓形成的病理生理机制、确定潜在的预后生物标志物、开发风险评分以预测脓毒症结果以及测试针对脓毒症免疫血栓形成的创新疗法至关重要 。

7.1 肾上腺髓质素

在反映内皮功能障碍的生物标志物领域内，我们可能会关注肾上腺髓质素 （ADM），这是一种血管活性激素，据报道在脓毒症中具有预后和潜在的治疗价值。ADM 具有免疫调节和内皮屏障稳定特性，可维持血管完整性 。它对血管内皮、间质和平滑肌的趋向性及其血管舒张特性可能导致脓毒症低血压和血管通透性增加。在高浓度下，ADM 会导致过度血管舒张，而 ADM 血浆水平升高与高血管加压药需求、多器官功能障碍和死亡率有关 。

Lundberg 等人 得出结论，入院时循环生物活性肾上腺髓质素 （bio-ADM） 与脓毒症患者以及一般 ICU 人群的 30 天死亡率和器官衰竭有关。生物 ADM 升高与血管加压药需求增加相关，OR 1.33 （95% CI 1.23–1.42） （95% CI 1.17–1.50），甚至 70 pg/mL 的临界值区分脓毒症幸存者和非幸存者，但 Youden 指数衍生阈值 108 pg/mL 表现更好。

另一方面，有报道称，在患者入住重症监护病房 （ICU） 期间，MR-proADM（中区域促肾上腺髓质素）水平更明显降低与良好结果之间存在相关性。幸存者在入院后 48 小时内血浆浓度下降至 1.65 nmol/L，并且他们的水平在 5 小时内保持较低th天与非幸存者相比。无论感染源如何，都评估了 MR-proADM 在及时识别器官功能障碍风险升高的严重病例方面的潜力。此外，MR-proADM 用于帮助医疗保健专业人员就医院和 ICU 资源的分配做出临床决策，因为与 PCT、CRP、SOFA 评分和乳酸相比，它对死亡率的预测价值最高。

Adrecizumab （HAM8101） 是一种非中和性抗 ADM 抗体，对 ADM 的 N 端部分具有表位特异性，将其称为潜在的可治疗性状。通过与 ADM 结合，adrecizumab 不会完全阻断 ADM 功能，尽管它降低了其引发第二信使反应的能力，因此，adrecizumab 可以通过减去过量水平的间隙定位 ADM 来减少血管舒张。ADM 在血液循环中的净活性增加可促进内皮通透性的稳定。AdrenOSS-2 研究是一项 2a 期双盲、随机、安慰剂对照生物标志物指导试验，解决了 adrecizumab 在感染性休克和循环生物活性 ADM 血浆浓度升高 （>70 pg/ml） 患者中的安全性和耐受性。Adrecizumab 耐受性良好，并显示出良好的安全性。虽然这不是该研究的主要目标，但观察到多器官功能障碍有所改善。随后的研究，即 ENCOURAGE 研究，是一项 IIb/III 期临床试验，将在开始使用血管加压药后立即评估 adrecizumab （4 mg/kg） 在感染性休克患者中的表现。有趣的是，本研究将预测和预后富集策略相结合，主要目标是降低 28 天死亡率和 SOFA 评分。

7.2 髓系细胞上表达的可溶性触发受体 1

关于其他标志物，髓样细胞上表达的触发受体 （TREM） 家族包括几种亚型，它们彼此具有低序列同源性，并且只有一个免疫球蛋白样结构域。TREM 的参与触发信号通路，导致细胞内钙动员、肌动蛋白细胞骨架重排和转录因子激活。在这些效应细胞的细胞表面，其表达在皮肤、生物体液和被革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌以及真菌感染的组织中显著增强 。TREM 是可溶性部分，可作为感染性休克的诊断  和感染的预后标志物  以及脓毒症辅助治疗的靶分子。Nangibotide 是髓系细胞-1 （TREM-1） 上表达的触发受体的抑制剂。一项 2b 期临床试验 ASTONISH 评估了其在脓毒性休克患者中的疗效、安全性和耐受性，特别关注高 sTREM-1 亚组及其抑制特性 （ClinicalTrials.gov 标识符 NCT04055909）。主要结果在总体人群中仍未达到结果，即 SOFA 总分从基线到第 5 天的差异，然而，在仅限于 sTREM-1 浓度至少为 532 pg/mL 的人的预先指定的探索性分析中，作者报告了第 5 天 ΔSOFA 评分的显着变化， 偏爱大剂量 Nangibotide。鉴于 sTREM-1 的预后影响，未来依赖该生物标志物的单一临界值进行患者选择的研究需要确保研究组在绝对浓度上的分布均衡。

7.3 血小板减少症相关的多器官衰竭

血小板减少症相关多器官衰竭 （TAMOF） 是一种临床表型，其特征是一系列与广泛微血管血栓形成相关的综合征，例如血栓性微血管病 （TMA）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征 （TTP/HUS） 和弥散性血管内凝血 （DIC）。TAMOF 表现为危重患者突然发作的血小板减少症，进展为多器官衰竭。血小板计数的减少表明它们在广泛微血管血栓形成中的作用，导致器官缺血和功能障碍。在目前的管理策略下，TAMOF 的死亡率仍然很高，从 5% 到 80% 不等 。

促血栓形成和抗纤维蛋白溶解反应在局灶性损伤期间有帮助，但在全身性内皮损伤的情况下可能有害，表现为血小板减少、系统性血栓形成和多器官衰竭。危重患者在多种类型的全身性损伤后发展为系统性内皮微血管病。这些由系统性内皮损伤引起的血栓性微血管病的病理生理学可分为三种表型的一部分，即 TTP、消耗性 DIC 和非消耗性继发性 TMA 。

越来越多的证据表明，TPE 等非特异性血浆治疗策略可能在逆转 MOF 和改善 TAMOF 患者的预后方面发挥作用。目前，美国血液分离学会给出了 III 类建议——“血液分离治疗的最佳作用尚未确定。决策应该是个体化的“——对于 MOF 脓毒症中的 TPE。目前，没有针对 DIC 的单一疗法。已尝试了各种药物，例如肝素、抗凝血酶 III、重组组织因子通路抑制剂、重组活化蛋白 C、蛋白 C 浓缩物和重组可溶性血栓调节蛋白 。

8 结论

虽然感染性休克的精准医学仍然是一个不断发展的领域，但在识别有助于患者分类和治疗决策的相关生物标志物、遗传标志物和临床工具方面正在取得进展。正在进行的研究和临床试验正在探索精准医学方法的潜力，随着我们对疾病的理解不断加深，精准医学可能会在优化感染性休克患者的临床管理方面发挥越来越重要的作用。

当然，我们承认基于这些表型的治疗尚未得到 RCT 形式证据的支持。因此，SSC 指南不推荐使用它们。我们要认真强调这一点。然而，常规治疗难治的患者亚组可以从基于表型特征的特异性治疗中受益。这些患者具有较高的死亡风险，通常未被纳入随机研究。它们的准确识别和选择可以提高存活率。

需要注意的是，在感染性休克中实施精准医疗是一个持续的过程，针对个体患者特征量身定制的特定治疗或个性化疗法的可用性可能会有所不同。临床决策应始终咨询能够获得最新研究和临床指南的医疗保健专业人员。还要强调，尽管表型不同，但血流动力学支持需求可能保持一致，并且同一患者可能出现多种表型。

脓毒性休克精准医疗的最终目标是开发对特定患者亚群更有效的靶向治疗或个性化疗法。通过根据个体患者的特征定制干预措施，临床医生可以潜在地改善结果并减轻病情的整体负担。

缩写

AKI，急性肾损伤;ANG，血管紧张素;APACHE，急性生理学和慢性健康疾病分类系统;ARDS，急性呼吸窘迫综合征;AT，血管紧张素 II;BioADM，循环生物活性肾上腺髓质素;CKD，慢性肾病;COPD，慢性阻塞性肺疾病;COVID-19,2019 年冠状病毒传染病;CRH，儿茶酚胺抵抗性低血压;CRP，C 反应蛋白;CRRT，连续性肾脏替代疗法;CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞;DD，D-二聚体;mg， 毫克;dL， 分升;DM-II，2 型糖尿病;EAA，内毒素活性测定;ECMO，体外膜肺氧合;HA，血液吸附;HFNC，高流量鼻插管;ICB，免疫检查点阻滞剂;ICU，重症监护室;Ig，免疫球蛋白;IVIG，静脉注射免疫球蛋白;伊利诺伊州;iNOS，诱导型一氧化氮合酶;IQR， 四分位距;MALS，巨噬细胞活化样综合征;mg，毫克;MR-proADM，中区肾上腺髓原;NE，去甲肾上腺素;PaO2/FiO2 比值、动脉血氧压 （PaO2）、吸入氧分数 （FIO2）;PD， 程序性细胞死亡蛋白;PF、PaO2/FiO2 比值、动脉血氧压 （PaO2）、吸入氧分数 （FIO2）;PMX，泊利霉素;RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统;RCT，随机临床试验;rhIFNγ，重组人 inferteron-γ;ROS，活性氧化物质;SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2;SOFA，序贯器官衰竭评估;SSC，Surviving Sepsis 运动;TAMOF，血小板减少症相关的多器官衰竭TA;TMA，血栓性微血管病;TPE，治疗性血浆置换;TREM，髓系细胞上表达的触发受体;TTP/SHU，血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征;VA，加压素;VAP，呼吸机相关性肺炎。