【读书笔记】肺部基因缺陷疾病

2017年

2月17日

肺部基因缺陷疾病

   《呼吸病诊断治疗兴趣群》2017年第3期读书报告由安徽医科大学附属二院呼吸科赵大海主任和舟山医院病理科王兆宇主任共同带来：肺部基因缺陷疾病，这部分疾病实际上临床诊断不难，但由于条件限制，致病基因往往检测困难，今天的内容相对简单，只列举了常见一些基因缺陷性疾病，很多内容还需要不断完善，不断补充，有不足或错误之处还请各位老师予以指正，同时也希望各位老师能够同时分享！

为了便于系统分类理解，按这个谱系顺序讲

首先我们看一组片子

    气管支气管巨大症（TBM）是一种罕见病。是伴有反复呼吸道感染的气管和大支气管的显著扩张，此病的主要影像学特征是胸内气管和支气管的扩张，并与周围正常的支气管有明显的截断改变。

目前发病机制有两种假说：

1、是一种常染色体隐性遗传病，存在先天性气管支气管平滑肌缺如，或者先天性结蹄组织发育不全，

2、另一种观点认为是后天获得，比如成人肺间质纤维化，早产儿机械通气的并发症，但我个人通过文献阅读倾向第一种。

    支气管镜下凹陷是憇室，也是诊断的一个内容，累及的部位主要是气管至第四级支气管，周围支气管管径正常，可以形成憩室；而且根据扩张情况及憩室形成，可以分为三型1、轻微扩张 2、偏心扩张伴憩室 3、憩室及囊状扩张向支气管远端延伸。

        X-ray可见气管明显扩大，当发现气管腔直径大于30mm，左右主支气管分别大于24mm和23mm即可诊断；本病在CT上更加直观，如目测的管腔的径线大小如大于或者等于同一层面的椎体大小即可诊断，正常成人横径平均为17.5mm，前后径平均为19.5mm，冠状径大于30mm，前后径大于32mm，即可诊断。

需要鉴别三个疾病：

1、气管粘膜疝样突出症：原因不明，气道粘膜局限扩张为特点，最长累及气管粘膜右后壁，主要发生在气管颈段及胸段，并可见气管旁薄壁小的囊肿。

2、第二个需要鉴别的是Williams-Campbell 综合症：两者区别主要是累及部位不同，该病主要发生在4及-6及支气管，后面会提到。

3、获得性气管巨大症：如长期气管插管引起的气管软化。

    基于以上改变，扩张的气管壁肌层和弹力纤维发育不良，比较薄，异常无力，咳嗽效率低下，阻碍纤毛清除黏液，憩室形成容易分泌物潴留，导致反复肺部感染。所以患者会出现反复咳嗽、咳痰、胸闷等，这也是患者反复住院的原因。本病治疗主要是抗感染对症处理。

Williams－campbell症，近端支气管没有扩张

       WC常见于儿童，是先天性异常，呼气相扫描支气管扩张段有萎陷，因此归因于软骨缺陷或缺如

    这个疾病的最主要特点是累及的部位特殊，TBM是四级以上，WC是4-6级，临床思路很重要，只要想到，一般不难诊断，但基因检测有时比较困难。临床少见，治疗方法奇缺。

    最早在北美囊性纤维化（CF）被形象描述为“如果亲吻孩童的前额时感觉汗液很咸，则这个孩童将很快面临死亡”，汗液高钠。

    囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)是一种累及多系统的常染色体隐性遗传病，主要表现为慢性、进行性阻塞性肺疾病，伴其他系统受累，如由于胰脏功能不全导致的吸收不良、营养不良、肝脏疾病、肝硬化和囊性纤维化相关的糖尿病等，可影响患儿寿命。

    囊性纤维化是一种单基因遗传病，是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变所致。

    囊性肺纤维化具有典型的CT征象，尤其是HRCT比较明显，以双肺上叶尤其是两上肺5-6级支气管扩张为主，右侧为主，感染时可伴有小叶性肺炎的表现，以胸膜下及纵膈胸膜下分布为主，从TBM、WC、CF我们可以了解扩张的部位还是有明显区别的。        

        CF的CT影像征象可以表现为：1、支气管扩张，气管壁增厚；2、支气管粘液栓形成；3、斑片状阴影，1-3cm大小，以上叶多见；4、马赛克征，为小气道受累的表现；5、薄壁含气囊肿，主要分布在两上肺

    为什么在这一段支气管发生多？因为细支气管没有支气管腺体。主支气管也有支气管腺体，但这段支气管结构牢固。   

       2008年，囊性纤维化有一个共识，在这个共识中诊断部分是这样描述的：

    对于有一个或多个临床特征性表型，如慢性、反复性鼻窦肺部疾病、营养不良和消化道疾病，男性泌尿生殖系统畸形(如输精管缺如)或有CF家族史患者，首先进行汗液氯离子检测，若2次汗液氯离子>60mmol／L或1次汗液氯离子>40 mmol／L及2处CFTR致病突变，则可诊断CF。

病史：

1、女、49岁，工人；

2、反复咳嗽、咳痰20余年，2011年5月开始反复因上述症状入住我科，多次培养洛非不动杆菌、铜绿假单胞菌；

病史特点：

1、有家族史，其同胞兄妹有3人发病，其中姐姐有内脏转位；

2、咳嗽咳痰反复发作。

诊断：PCD

    纤毛柱状上皮整个气道都有，为什么小气道扩张？因为细支气管没有软骨支撑，容易扩张

    不动纤毛综合症（ICS）又称原发性纤毛运动不良症（PCD），是纤毛运动障碍性疾病，所以只要是能引起纤毛运动障碍的所有机制都为此病，Kartagener综合症只是其中一个。

    该病包括Kartagener综合症及其他单基因病，主要表现反复上下呼吸道感染，如同时具备鼻窦炎、鼻息肉、支扩和内脏转位，称为 Kartagener综合征，半数无内脏转位。我本次提供两次患者均诊断明确。

    该病为常染色体隐性遗传，有家族倾向，在近亲婚配中发生率20%-30% ，同胞发生率达7%-9%。

    气道粘液清除试验清除力丧失是该综合征的一个特点。

    纤毛是上皮细胞游离面伸出的粗而长的突起，具有节律性定向摆动能力，一般长5～10 μm，直径0.2 μm。纤毛和鞭毛的运动依靠动力蛋白水解三磷酸腺苷（ATP）。在分解ATP后，动力蛋白臂附着于相邻的二联微管，使微管之间产生位移或滑动，导致纤毛整体运动，这类似于肌肉收缩时横桥在粗、细肌丝间的滑动。

          人体的上下呼吸道、输精管、输卵管、脑和脊髓的室管膜等多处组织器官中均有纤毛生长。我们看到纤毛运动需要许多零件，就像汽车运动一样，动力臂每对有两条，互相之间有铰链。这个结构复杂，需要上百种蛋白质，也就是说，有许多种基因突变都可以导致PCD。经常是纯合子突变。1

    不同部位的纤毛运动异常，导致了PCD患者的各种临床症状。如呼吸道黏膜上纤毛清除功能障碍，造成呼吸道反复感染；鼻黏膜纤毛功能异常，引起鼻窦内黏液或脓性分泌物潴留，导致慢性鼻炎、鼻窦炎；中耳和耳咽管纤毛异常，可致慢性中耳炎；精子尾部是一种特殊的纤毛，当其结构异常时，精子失去运动功能，造成男性不育；女性输卵管纤毛结构异常则表现为生育能力下降和倾向于宫外孕；头痛是PCD患者的一个常见主诉，这与脑室纤毛运动缺失导致脑脊液循环障碍有关，这些就是PCD常见的一些临床表现。

    女、50岁，农民； 反复咳嗽、乏力20余年，2016年7月入住我科，患者胸闷并不明显；2016.7.4血气分析：PH：7.37 P0243mmHg 血氧79%  血红蛋白：152g/l

典型火焰征

一、罕见、肺泡内磷酸钙盐微小结晶广泛沉积为特征。本病家族发病高达38%-61%；

二、可发生任何年龄，症状和影像分离，我这例患者肺已经广泛钙化，理论上肺功能已经很差，但她还可以在家带孩子，可能是慢慢代偿了。

    本病的临床特点就是症状和影像不同步，症状轻影像重，但患者乏力很明显，或者是缓慢的病程让患者已经慢慢耐受了。

       PAM的主要影像学表现为：1、暴风沙征：双肺弥漫分布细小沙粒样结节影，直径1mm，中下肺为著，心缘和隔面显示不清；2、白描征：特征性钙化，下肺明显，即胸膜下可见特殊的聚集成线状的高密度钙化影；3、火焰征：背侧胸膜下融合成片状钙化影

    目前治疗也是没有办法。有文献报道可以尝试肺移植，但基因相关疾病估计效果也不会好。

1    二型肺泡上皮分泌了活性物质，这个物质含有磷！卵磷脂半衰期不长，分解之后就是磷酸盐，谁产生谁收拾，不然磷酸盐堆积在肺泡，要出问题！磷酸钙会形成，结晶！

1、该病原因：不明。少见病，遗传所致的酶的缺陷引起

2、病理：广泛肺泡内微结石沉积和间质纤维化。

3、临床：各年龄，男女相等，隔代遗传。

4、症状：确诊时常无症状，后期胸闷、气促，病变进展缓慢。

5、平片：两肺弥漫分布的、细小的砂粒状微结节。呈“暴风砂”状

6、CT表现：两肺广泛钙化微结节，中下肺野、血管束、胸膜下密集，背侧融合呈“火焰”征。胸膜下线状堆积呈“白描”征胸膜下小囊影

7、无既往病史和职业病的粉尘接触史。

第一例

    肺泡蛋白沉着症是链的基因突变所致。根据病因可有原发性、继发性和先天性之分。先天性PAP为常染色体隐性遗传，由编码肺泡表面活性物质（PS）B基因突变导致PS B缺乏和继发性PS c合成障碍或者由GM-CSF受体。

    肺泡磷脂沉积症，是一种病因不明的罕见疾病，病理特点是：以肺泡及终末呼吸性细支气管内大量的主要含磷脂和蛋白质的颗粒状物质沉积为特征。

       CXR和CT/HRCT表现具有一定的特征性，基本上可归纳为以下主要5种影像学表现：

1、地图样表现；

2、肺水肿样表现；

3、碎石路样表现；

4、间质纤维化样表现；

5、肺实变样表现。

        PAP最主要的特点就是：影像学的异常表现和临床表现的严重程度经常不成比例，即影像学和体征分离的现象。但影像学改变范围和严重程度与肺功能或血气分析所反映的肺部受损程度密切相关。

小湖北(袁怀平)安徽医科大学阜阳医院:

    大量的主要含磷脂和蛋白质的颗粒状物质在肺泡内充填，蔓延至小叶间隔旁，在小叶间隔旁堆积，形成假性小叶间隔增厚，其实病变并不在间质内，这些物质粘滞度比较大，堆在小叶间隔旁就限制其像周围蔓延，所以边界清楚，呈地图样分布

打个比方：

    在一间屋子里，堆满了混凝土砂浆，这些砂浆蔓延至墙边，把门也给堵上，这样屋内和屋外就不相通，并且屋内地面和墙壁都有砂浆，就是PAP碎石路征形成的机制；所以PAP的小叶间隔增厚是非常自然的小叶间隔，没有收缩、塌陷和扭曲，不像有纤维化所致的小叶间隔增厚。

    碎石路征最早描述在PAP中，但是并不是PAP独有的，在其他病变比如感染性病变里也可以见到，小叶间隔自然，病变与周围正常肺组织边界清楚等是PAP碎石路征的特点。

birt_huge_dube综合症

分析：

昊昊妈:

这个人有反复气胸，母亲也是，囊在静脉边上，肺实质基本正常，皮肤正常

大海：

这个肺背景很清晰，没有磨玻璃样改变，囊壁光整，周围没有纤维化，PLAM不考虑；分布范围可以基本排除PLCH；LIP形成气胸少见，而且肺内未见结节影，所以不考虑

       BHD的囊多位于中下肺，只有单纯的囊，没有其他改变，囊通常不甚规则，下肺静脉周围常见，常伴有反复气胸，由于反复气胸和修复，部分囊壁的一侧多较厚，是组织修复的结构；这种囊通常大小不一；病变需要与LCH、LAM、LIP相鉴别

       肺内出现双肺下叶多发囊性病变，多位于胸膜下，囊壁的一侧较厚，似乎有反复修复的痕迹，这样的病变需要想到BHDS的可能，详细了解病史，特别是有无自发性气胸，家族中有无类似表现的成员；仔细查体看看有无皮肤表现，还需要重点检查肾脏有无肿瘤！即使没有皮肤和肾脏病变仍然有本病的可能，所以如果高度怀疑，可以进行基因检测！

讨论：

大海：

这个有争议，所以请大家看看，这个病人一直诊断肺动静脉畸形，后来咯血手术，但确实没有看到肺组织

昊昊妈:

这个人左下肺没有囊性包块，肺动脉分支也有，一枝粗大的支气管动脉从降主动脉发出，进入左下肺后一直伴行分支动脉，肺静脉没增粗，肺里没有囊性包块

卜:

这个肺静脉也很粗，可能是动静脉畸形，有供血动脉与引流静脉

        PAVMs 是什么？

        PAVMs 是一种罕见的血管结构异常，其包括单个肺动静脉瘤及多发性微小通道等一系列畸形改变。肺动脉血未经肺泡气体交换，直接进入肺静脉，回至左心并进入体循环，形成病理性动静脉分流，使动脉氧分压、血氧饱和度和动脉血氧含量皆有不同程度的下降。

        PAVMs 的原因主要为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）和 非遗传性出血性毛细血管扩张症（Non-HHT）。 HHT 是 PAMVs 最常见的原因，它是一组常染色体显性遗传的血管及管壁结构异常，常可累及多个器官系统。

1、肺动静脉畸形（PAVMs）是肺血管的异常病变，指的是肺的动脉和静脉之间的异常交通血管。

2、大多数情况下是单纯的动静脉畸形（单供血动脉）；然而，20% 的病例有多支供血动脉。

3、大多数患者是无症状的；然而，也可有呼吸困难，紫绀，栓塞等症状。

4、先天性病例的发生是由于毛细血管床的发生缺陷，导致扩张并伴薄壁血管囊形成。

5、遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的患者经常伴发肺动静脉畸形（33% 单发，50% 多发）。

6、CT 血管造影可作出诊断，但金标准是肺动脉造影。

7、 CT 平扫示一非钙化肿块，或与血管相连的匐行性结构。注射造影剂通常显示供血动脉和引流静脉。

8、主要治疗包括机械栓塞法，即利用伞状线圈堵塞供血动脉。

        ABC是什么，是ATP绑定结构，这里的ABCA3是二型肺泡上皮所需要的结构，起到维持板层小体形态功能的作用。板层小体聚集卵磷脂，并生产复合物，然后依靠SPB.SPC这些蛋白运送到细胞表面。在这个过程中，实际有不少种蛋白，基因缺陷常见的是以上几种。

小湖北(袁怀平)安徽医科大学阜阳医院:

临床影像分离的疾病都有哪些？

PJP、PAP、肺泡微石症，另外单纯从呼吸系统的症状看，尿毒症肺有时也分离

    肺部基因缺陷疾病很多，我们把他们分为以上这么几类：大气道病，小气道病，肺泡病，还有血管病。然后，基因的缺陷按照不同机制缺陷归类，理出这样一条思路。

    感谢网上的老师同道提供资料，也感谢研究者。