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《Nature Communications》杂志近期发表了一篇题为《Targeting IRE1α reprograms the tumor microenvironment and enhances anti-tumor immunity in prostate cancer》的文章。该文章探讨了IRE1α在前列腺癌（PCa）中的作用。IRE1α是未折叠蛋白反应（UPR）的关键组成部分，UPR是一种与内质网相关的细胞应激反应，常被癌细胞利用以在应激条件下支持其生存。本研究特别探讨了靶向IRE1α重编程肿瘤微环境（TME）并增强抗肿瘤免疫的可能性。IRE1α抑制剂或可以通过强化干扰素（IFN）应答相关途径，并减少肿瘤微环境（TME）中抑制性免疫细胞的丰度，作为前列腺癌的一个有潜力的靶点。
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研究背景
内质网（ER）是细胞内最大的细胞器之一，主要负责蛋白质的折叠、加工和运输。内质网应激（ERS）是细胞对各种生理和病理刺激的反应。当内质网内蛋白质的折叠和后转录修饰过程受到干扰时，细胞会激活一系列信号传导途径，这些途径统称为未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过激活三种关键的跨膜蛋白：IRE1α、PERK和ATF6来实现细胞应对应激状态的反应。具体而言，IRE1α（Inositol-Requiring Enzyme 1 Alpha）既是一种蛋白激酶，也是一种非典型位点特异性RNA酶，它能够通过剪接未折叠蛋白反应特异性转录因子XBP1（X-box Binding Protein 1）的mRNA，生成功能性转录因子XBP1s（spliced XBP1），从而调控多个基因的表达以应对应激状态。PERK（Protein Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase）通过磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α），抑制蛋白质的总体翻译，同时选择性地促进特定应激反应基因的翻译。ATF6（Activating Transcription Factor 6）在应激状态下被转运到高尔基体，经蛋白酶裂解后，其活性片段进入细胞核，调控UPR相关基因的表达。近期的研究表明，IRE1α-XBP1s信号通路在多种病理状态中均存在失调，包括代谢性疾病（如糖尿病）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和多种类型的癌症。这些研究进一步揭示了ERS及其介导的UPR在维持细胞内稳态和调控细胞命运中的重要作用。了解和干预这些信号通路的机制，有望为上述疾病的治疗提供新的策略和靶点。研究首先在前列腺癌患者样本中发现，IRE1α信号显著增强，这与癌症的进展密切相关。为了验证这一发现，研究团队在同种异体小鼠PCa模型和原位模型中使用基因敲除技术和小分子抑制剂MKC8866靶向IRE1α，结果显示肿瘤生长明显减少。为了进一步探讨IRE1α的作用机制，研究人员进行了单细胞RNA测序分析。结果表明，靶向IRE1α不仅减少了肿瘤相关巨噬细胞的数量，还通过重编程TME，使得肿瘤微环境发生显著变化。具体而言，IRE1α的缺失显著增强了肿瘤微环境中的干扰素反应，并激活了多种与免疫系统相关的通路。这些变化包括增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的数量，同时减少了免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量。TAMs的减少尤其明显，其中包括调节性TAMs（Reg-TAMs）和促炎性TAMs（Inflam-TAMs）。此外，研究还表明，IRE1α信号的抑制能够显著提升抗PD-1免疫检查点阻断疗法的效果。在使用小分子IRE1α抑制剂MKC8866治疗的小鼠模型中，联合抗PD-1抗体治疗显示出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长显著减缓。这一组合疗法还进一步增强了肿瘤微环境中的干扰素反应和抗原呈递能力，导致更强的抗肿瘤免疫反应。综合这些发现，研究团队认为IRE1α信号在前列腺癌中不仅促进了癌细胞的生长和存活，还通过调节肿瘤微环境中的免疫反应，阻碍了抗肿瘤免疫的发挥。靶向IRE1α在前列腺癌中具有重要的治疗潜力。IRE1α信号的抑制不仅能够减少肿瘤生长，还能通过重编程TME和增强抗肿瘤免疫反应，显著改善抗PD-1免疫治疗的效果。这一发现为前列腺癌的免疫治疗提供了新的思路和可能的治疗途径。
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