雄激素剥夺疗法（ADT）是复发性和转移性前列腺癌的主要治疗方法。除了直接的抗肿瘤作用，ADT还具有免疫调节作用，如促进T细胞浸润和增强抗原加工/递呈。既往研究表明，使用ADT会导致雄激素受体（AR）的表达水平增加以及AR特异性CD8+T细胞对前列腺肿瘤细胞的识别增加。前列腺癌AR疫苗主要基于DNA疫苗技术。这类疫苗使用编码肿瘤抗原的循环DNA质粒，这些质粒被抗原呈递细胞高度吸收，并通过MHC I和II类限制性抗原呈递激活CD8+和CD4+ T细胞。通过抗原展示和T细胞的激活，产生特异性的免疫反应，从而对抗前列腺癌。
既往研究还证明ADT与AR疫苗联合使用可显著减缓肿瘤生长，提高前列腺肿瘤小鼠的存活率。《Sequence of androgen receptor-targeted vaccination with androgen deprivation therapy affects anti-prostate tumor efficacy》研究旨在探讨ADT联合AR疫苗的时间和顺序对小鼠前列腺癌模型肿瘤免疫微环境的影响，以进一步提高AR疫苗的抗肿瘤效果。医脉通现编译如下，以飨读者。
试验将雄性FVB小鼠植入Myc-CaP肿瘤细胞，雄性C57BL/6小鼠植入TRAMP-C1前列腺肿瘤细胞，再采用AR（pTVG-AR）DNA疫苗联合ADT治疗。研究评估了给药顺序对肿瘤生长的影响，并对肿瘤浸润免疫群体进行了表征。
1.在ADT之前接种AR疫苗（pTVG-AR→ADT）可显著提高抗肿瘤反应和生存率（图1）。
图1 A）D）给药模式；B）E）肿瘤生长曲线；C）F）Kaplan-Meier生存曲线（肿瘤大小达到2 cm3或死亡的时间）
2.ADT促使前列腺肿瘤浸润性T细胞和骨髓细胞的增加，在ADT之前接种AR疫苗可进一步增加浸润性T细胞数量，但维持时间较短（图2）。
图2 A）给药模式；B）CD4+CD3+和CD8 +CD3+ T细胞（收集于第21天和第36天）或CD11b+Gr1+ MDSCs（收集于第36天和第60天）的代表性点图；C）CD4+T细胞在CD45+细胞中的百分比；D）CD8+T细胞在CD45+细胞中的百分比；E）CD11b+Gr-1+ MDSC在CD45+细胞中的百分比；F）CD4+FoxP3+ Tregs在CD4+T细胞中的百分比
3.在ADT之前接种AR疫苗，CD8+T细胞浸润增加，显著改善了ADT抗肿瘤反应（图3）。
4.ADT后髓源性抑制细胞（MDSCs）增加，导致疫苗抗肿瘤反应受损（图4）。
该结果意味着采用阻断ADT后MDSCs浸润的治疗或可显著提高疫苗接种和ADT的治疗效果。
图4 A）将Myc-CaP肿瘤细胞植入雄性FVB小鼠体内，并给予ADT或对照组处理；B）肿瘤生长曲线和时间点；C）Kaplan-Meier生存曲线；D）收集的肿瘤用流式细胞术检测CD4+T细胞；E）CD8+T细胞；F）CD11b+Gr-1+ MDSC；G）将Myc-CaP肿瘤细胞植入雄性FVB小鼠体内，按照之前的方法处理，然后按照指示给予对照包封或氯膦酸盐包封脂质体；H）肿瘤生长曲线；I）肿瘤生长曲线；在一项平行研究中，在第62天收集肿瘤，并通过流式细胞术评估 J) CD4+T细胞， K）CD8+T细胞和 L）CD11b+ fr -1+ MDSC。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
5.CXCR2拮抗剂通过浸润抗原特异性CD8+T细胞和抑制Gr1+MDSCs的募集来提高pTVGAR→ADT联合的抗肿瘤效果（图5）。
图5 A）将Myc-CaP肿瘤细胞植入雄性FVB小鼠体内，用疫苗、ADT和修复素处理；B）肿瘤生长曲线；C）Kaplan-Meier生存曲线；D）进在第56天收集肿瘤，并通过流式细胞术评估 D）CD4+T细胞、E）CD8+T细胞和 F）CD11b+ fr -1+ MDSC；G）第37天切除肿瘤，分离CD8+CD3+T细胞。
6.在TRAMP-C1肿瘤小鼠中，使用ADT后补充睾酮可减少MDSCs的积累，并在联合使用疫苗时显著提高抗肿瘤反应，但对Myc-CaP肿瘤小鼠无效。
在ADT前接种AR疫苗显著改善抗肿瘤反应，该研究结果为未来的临床试验提供了合理的方向。
继美国食品药物监督管理局（FDA）批准Sipuleucel-T后，人们对无论是使用单一免疫疗法还是免疫疗法与其他疗法联合治疗前列腺癌的兴趣越来越大。ADT因其增强人类前列腺肿瘤内T细胞的能力而得到认可。CD8+T细胞浸润到肿瘤中被认为有利于抗肿瘤免疫反应。因此，人们一直在努力探索基于疫苗的方法提高CD8+T细胞数量的策略。但关于ADT联合免疫治疗的最佳时间和顺序的争议一直存在。
在该研究的小鼠前列腺癌模型中，证明了ADT和AR靶向疫苗的递送存在序列偏好，这是由肿瘤免疫微环境中抗原特异性CD8+T细胞和骨髓细胞的差异介导的。研究中还通过使用CXCR2拮抗剂或间歇性使用ADT减少Gr1+MDSCs的迁移改善了抗肿瘤效果。这项研究的发现为未来的临床试验提供了合理的方向，即在早期疾病患者ADT之前最佳地使用抗肿瘤疫苗，在晚期疾病患者中间歇性ADT或BAT联合使用抗肿瘤疫苗。
参考文献
1.Muralidhar A,et al. Sequence of androgen receptor-targeted vaccination with androgen deprivation therapy affects anti-prostate tumor efficacyJ Immunother Cancer.2024;12(5):e008848.
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