2024年9月，Ralph J DeBerardinis研究团队在《Nature》杂志上发表了一篇题为《Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis》的论文。通过特异性输注ccRCC中13C的摄入，标记葡萄糖与氨基酸，发现ccRCC中参与三羧酸（TCA）生化循环代谢的中间体的表达受到抑制，刺激呼吸能够促进RCC细胞的转移，而抑制电子传递链复合物I则会减少转移。线粒体功能主要限制RCC细胞转移，而对原发RCC细胞的增殖并无显著影响。
研究结果
不同肾癌亚型的葡萄糖代谢存在差异。在肾癌手术中通过外周静脉注射13 C标记的葡萄糖与氨基酸。观测到ccRCC样本中通过丙酮酸脱氢酶反应得到的葡萄糖减少。同时发现ccRCC中柠檬酸的总标记也受到抑制。而在其余所有RCC亚型中均未观察到这种变化。表明TCA循环标记减少是ccRCC肿瘤特有的内在属性。
原发性ccRCC中的TCA循环代谢受到抑制。ccRCC患者的TCA循环代谢标记物与正常肾相比明显降低。ccRCC进入TCA第二循环后，谷氨酸水平明显低于正常肾脏，表明ccRCC中的谷氨酸进入TCA第二循环受阻。但是在转移性ccRCC的TCA循环的代谢标记物明显活跃于原发性ccRCC。
ccRCC线粒体的氧化代谢增高促进转移。ccRCC中的线粒体呼吸复合物I、II和IV的耗氧量降低。使用线粒体复合物I抑制剂进一步抑制细胞呼吸，可见RCC细胞转移明显抑制。线粒体复合物I抑制剂可以将高转移性ccRCC的转移能力降低到普通细胞水平。具有转移能力的RCC必须需要复合物I才能在远处增殖并形成肿瘤，但在肾脏中可以耐受复合物I的抑制。说明复合物I不参与原发肾癌的生长增殖。
总结
ccRCC的电子传递链活性降低，导致TCA循环的标记物减少，而转移性ccRCC的TCA循环标记却显著增加，这表明ccRCC进展过程中，线粒体功能可能经历了进化或选择。刺激呼吸可以促进ccRCC转移，而抑制电子传递链复合物I则会减少转移。线粒体功能主要限制肿瘤细胞的转移，而不影响原发肿瘤细胞的生长。ccRCC的分子分析显示，线粒体代谢能力较强的RCC亚型更可能导致早期转移死亡。
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