聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑
聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。
本期与我们用声音见面的是宁波市医疗中心李惠利医院李如兵教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：42.1）的无进展生存期取代总生存期作为转移性激素敏感性前列腺癌临床试验主要终点的可行性研究。
转移性前列腺癌是一种无法治愈的疾病。尽管随着治疗手段的发展，转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者的寿命大幅增加，但大多数患者仍然死于前列腺癌，故mHSPC的一个主要未被满足的需求就是开发新的治疗方法。然而，以总生存期（overall survival，OS）为主要终点的评估mHSPC新疗法的III期试验需要大约十年的时间才能完成。因此，越来越多研究人员希望以中间临床终点（intermediate clinical end points，ICE）作为OS的替代终点，以加快临床试验进程。基于此，本研究评估了影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）和临床无进展生存期（clinical progression-free survival，cPFS）是否能作为mHSPC患者OS的有效替代终点，并可能用于加快未来的III期临床试验[1]。
研究者对Medline、Embase、临床试验注册库及相关会议摘要进行检索，从比较mHSPC治疗方案（雄激素剥夺治疗[androgen deprivation therapy，ADT]或ADT + 多西他赛作为对照组或研究组）的9项合格随机试验（13个比较组）中获取个体患者数据，以评估rPFS和cPFS作为OS的替代性终点的可行性。
研究既定的终点为OS，定义为从随机分组至任意原因死亡的时间，若患者未死亡，则在最后一次随访时对患者进行审查。研究假定替代终点为rPFS和cPFS，rPFS定义为从随机分组至影像学进展（根据研究方案定义）或任意原因导致的死亡的时间；cPFS定义为从随机分组至影像学进展、出现症状、开始新治疗或死亡的时间。
研究采用二阶段meta分析验证模型进行分析，并在两个条件下对rPFS和cPFS与OS的相关性进行评估：条件1：对患者个体水平和试验水平数据进行分析；条件2：检验使用比例风险模型获得的试验特异性治疗效应，即ICE和OS的log(HR)（HR，hazard ratios，风险比）。使用加权线性模型（weighted linear model，WLR）检验治疗效果与ICE和OS的相关性，预先定义临床相关系数R2>0.75符合肿瘤学中替代性评估标准。研究者还计算了替代阈值效应（surrogate threshold effect，STE），定义为OS的log（HR）=0处的水平线与治疗对OS和ICE影响的相关性回归线95%预测上限的交点。
研究共纳入1994-2012年间13项比较队列，获取了6,390例HSPC患者的个体数据。患者中位年龄为67岁，70%的患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0，77%为新发患者，36%的患者为高瘤负荷。OS和ICE的Kaplan-Meier曲线如图1所示。大约71%的男性死于前列腺癌，2,529例幸存患者的中位随访时间为6.1年（范围为0.0-17.7）。共有4,501例rPFS（55%为影像学进展，45%为死亡）和4,574例cPFS事件。中位OS为4.3年（95%置信区间[confidence interval，CI]，4.2-4.5），中位rPFS和cPFS分别为2.4年和2.3年。
图1 Kaplan-Meier生存曲线：（A）OS与rPFS；（B）OS与cPFS
● 总体替代性分析
条件1：在患者水平，rPFS和OS的Kendall's tau相关系数为0.83（95%CI，0.82-0.84;），cPFS和OS的Kendall's tau相关系数为0.85（95%CI，0.85-0.86）。在试验水平，图2A和2B显示了按治疗组分层的5年OS和3年ICE的相关性。根据WLR，5年OS与3年rPFS，5年OS与3年cPFS之间的R2分别为0.62（95%CI，0.29-0.89）和0.74（95%CI，0.49-0.90）。当将分析限定在充分随访的患者中时，5年OS与3年rPFS之间的R2为0.74（95%CI，0.40-0.96）。
图2 5年OS率与3年ICE率的相关性：（A）5年OS vs 3年rPFS；（B）5年OS vs 3年cPFS
条件2：比例风险模型的森林图展示了OS、rPFS和cPFS的试验特异性治疗效应（图3A）。log(HR)-OS与log(HR)-rPFS，log(HR)-OS与log(HR)-cPFS的R2分别为0.83（95%CI，0.64-0.98）和0.84（95%CI，0.61-0.99）（图3B和3C）。HR（rPFS）和HR（cPFS）对OS的STE分别为0.80和0.81（图3B-C），表明当rPFS和cPFS的效果达到或超过这一数值时，可被认为是替代OS的有效指标。
图3 OS、rPFS和cPFS的试验特异性治疗效应。（A）OS、rPFS和cPFS的试验特异性治疗效应森林图，试验按OS的HR递减顺序排列；（B）OS HR vs cPFS HR；（C）OS HR vs rPFS HR
● 亚组分析
治疗方法分层：单独ADT组 vs ADT + 多西他赛组
单独ADT组和ADT联合多西他赛组的OS与rPFS之间的Kendall's tau相关系数分别为0.82（95%CI，0.81-0.83）和0.71（95%CI，0.70-0.73），5年OS和3年rPFS之间的R2分别为0.77（95%CI，0.40-0.96）和0.49（95%CI，0.13-0.98），在5年OS和3年cPFS间也观察到类似的关联。对于条件2，单独ADT组和ADT联合多西他赛组的log(HR)-OS与log(HR)-rPFS之间的R2分别为0.86（95%CI，0.53-0.99）和0.73（95%CI，0-1），在OS和cPFS之间也观察到类似的关联。单独ADT组HR（rPFS）和HR（cPFS）对OS的STE分别为0.87和0.86（图4），而ADT联合多西他赛组的STE无法计算。研究支持在以ADT治疗为主体的临床研究中，使用rPFS和cPFS作为OS的替代性终点。
图4 ADT组OS与ICE的治疗效应（左，OS HR vs rPFS HR；右，OS HR vs cPFS HR）
疾病负荷分层：高瘤负荷vs低瘤负荷
对于高瘤负荷和低瘤负荷患者，OS和rPFS之间的Kendall's tau相关系数分别为0.79（95%CI，0.78-0.81）和0.71（95%CI，0.69-0.73），5年OS和3年rPFS之间的R2分别为0.77（95%CI，0.35-0.97）和0.43（95%CI，0.04-0.98）。对于条件2，高瘤负荷和低瘤负荷组的log(HR)-OS与log(HR)-rPFS的R2分别为0.87（95%CI，0.06-1.00）和0.85（95%CI，0.16-1.00），在OS和cPFS之间也观察到类似的关联。高瘤负荷组HR（rPFS）和HR（cPFS）对OS的STE分别为0.71和0.69，低瘤负荷组的STE分别为0.60和0.68。在不同肿瘤负荷的患者中，rPFS和cPFS也展现出其作为OS替代研究终点的可行性。
M1诊断状态
对于同时性（新发）mHSPC患者，OS与rPFS及cPFS之间的Kendall's tau相关系数分别为0.77（95%CI，0.76-0.78）和0.78（95%CI，0.77-0.80）。在试验水平，接受充分随访的新发患者，5年OS和3年rPFS的R2为0.62（95%CI，0.27-0.90）。对于条件2，新发mHSPC患者组log(HR)-OS与log(HR)-rPFS之间的R2为0.82（95%CI，0.48-0.99），在OS和cPFS之间也观察到类似的关联。HR（rPFS）和HR（cPFS）的STE均为0.80（图5）。因此，在初诊即存在转移的mHSPC患者中，rPFS和cPFS也均可作为OS的替代终点，推动研究的及早完成。
图5 充分随访的新发患者组OS与ICE的治疗效应（左，OS HR vs rPFS HR；右，OS HR vs cPFS HR）
在以ADT为基础治疗方案的mHSPC研究中，rPFS和cPFS似乎都是OS的有效替代终点。0.80或更高的替代阈值效应使得rPFS或cPFS可以替代OS作为mHSPC患者III期临床试验中的主要终点，以加快试验的进行。后续计划在具有其他作用机制的药物试验中验证这些中间临床终点。
随着医疗技术的不断进展，晚期前列腺癌患者的生存期不断延长。各种新型疗法正逐步迈向疾病更早期，这也意味着以OS为主要研究终点的新型药物的临床研究需要更长时间的随访才能得到结果，在此背景下，评估mHSPC新疗法的III期试验需要耗时近10年。针对晚期前列腺癌如何选择合理的临床试验终点，科学客观的评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，具有重要的临床意义。本研究通过一个二阶段meta分析验证模型，评估了rPFS和cPFS是否可以作为mHSPC患者漫长OS结果的有效替代指标。结果显示，rPFS及cPFS均具有较强的OS相关性和替代阈值效应，有望替代OS成为mHSPC临床研究的主要终点，缩短临床研究的时间与成本。
虽然前列腺癌的新型药物与疗法层出不穷，但前列腺癌的发生发展依赖雄激素，ADT始终作为前列腺癌治疗的基石，为前列腺癌患者的生存保驾护航。曲普瑞林是临床常用的ADT药物之一，2023年6月其长效6月剂型在我国获批上市，为临床来带了更为便捷、长效的治疗选择。曲普瑞林6月剂型可持续降低睾酮水平<20 ng/dL，为患者带来生存获益[2]。一项包含9项前瞻性研究的汇总分析，纳入920例晚期/转移/局部治疗后生化复发的前列腺癌患者，使用曲普瑞林治疗2-12个月。结果显示，曲普瑞林治疗1、3、6、9和12个月时，睾酮水平＜20 ng/dL的患者比例分别为79%、92%、93%、90%和91%。研究结束时，接受曲普瑞林1月、3月和6月剂型治疗患者的血清睾酮中位数分别为2.9（2.9-6.5）、5.0（2.9-8.7）和8.7（5.8-14.1）ng/dL。曲普瑞林6月剂型治疗的第6、9和12个月时，睾酮水平＜20 ng/dL的患者比例分别为94%、92%和91%[2]。此外，曲普瑞林6月剂型疗效稳定，无论对初治亦或是换药患者均可有效降低PSA。一项真实世界、回顾性、非干预研究[3]，纳入了88例接受6月剂型曲普瑞林治疗的转移性前列腺癌患者，其中47例初始接受曲普瑞林6月剂型治疗，41例由促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）1月/3月剂型更换为曲普瑞林6月剂型治疗。结果显示，换用曲普瑞林6月剂型后，患者的检查次数减少46.8%、PSA检测次数减少46.8%、注射次数降低26.6%（P均＜0.0001）；患者与医疗保健人员的互动次数减少41.5%，降低了患者的医疗成本。此外，在治疗12个月时，初始6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从诊断时的23.50 ng/mL下降为1.30 ng/mL，更换为6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从换药时的0.35 ng/mL下降为0.24 ng/mL[3]。
在与前列腺癌抗争的漫长历史中，人类锲而不舍，始终致力于推动新型研究方法与治疗策略的演进。但无论过去，现在，还是可预见的未来，ADT在前列腺癌治疗中都将保持活力，夯实前列腺癌患者生存改善的地基。
李如兵 副主任
宁波市李惠利医院东部院区
主任医师，医学硕士
宁波市李惠利医院东部院区泌尿外科副主任
中华医学会泌尿外科学分会宁波市委员兼秘书
中华医学会宁波市泌尿外科分会微创学组副组长
中华医学会移植学会宁波市委员
浙江省中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员
浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会委员
参考文献
1. Halabi S, et al. J Clin Oncol. 2024 : JCO2301535.
2. Breul J, et al. Adv Ther. 2017, 34(2) 513-23.
3. Cornford P, et al. Oncol Ther. 2018, 6(2) 173-87.
编辑：Rudolf
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
审批码：
DIP_PC-CN-000238
DIP_PC-CN-000239
扫码进入“菲长视野”专区
查看更多前列腺癌前沿资讯
