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即便在早期阶段，前列腺癌的生物学特性和临床表现也存在显著差异。因此，局部前列腺癌的治疗选择从监测到多模式治疗不等。由于不同患者的治疗反应差异较大，人们致力于通过更好的特征化和分期方法来改善前列腺癌的管理，这促使了基于细胞膜糖蛋白前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达的正电子发射断层扫描（PET）等成像策略的应用。![]()
PSMA在前列腺癌中的丰度变化较大，大多数将肿瘤PSMA水平与生物学相关联的研究集中在接受过多种治疗的晚期疾病上。最近的一项泛癌基因组评估表明，未经治疗的和治疗抵抗的转移性前列腺癌之间的差异比其他任何类型的肿瘤都要显著。因此，难以将评估晚期疾病PSMA的既往研究结果外推至未经治疗的疾病中。鉴于PSMA PET已用于大多数前列腺癌分期，通过将肿瘤内PSMA水平的异质性作为癌症表型的生物标志物，可能有助于改进未来患者的精准治疗。我们假设PSMA的变异反映了肿瘤的潜在生物学特性，并可能与治疗反应相关。首先，我们将原发性前列腺癌的PSMA PET最大标准摄取值（SUVmax）与肿瘤中的FOLH1 RNA丰度相关联。接着，我们在两个大型原发肿瘤队列中发现并验证了与PSMA RNA水平相关的分子通路，使用癌症基因组图谱（TCGA）数据库（n = 491）将50个标志性细胞通路与PSMA相关联。然后使用Decipher基因组资源智能发现数据库（GRID）队列（n = 2612）验证这些通路。最后，我们在独立的18个队列中（共5684例肿瘤样本）进一步验证这些关联，以表征PSMA相关通路和治疗反应。在55名接受18F-DCFPyL标记的PSMA PET扫描的前列腺癌患者中，前列腺内PSMA RNA丰度与PET扫描中的SUVmax存在中等相关性（q = 0.41）。对于TCGA和GRID数据库的分子通路分析表明，PSMA高表达与代谢增强、细胞周期推进和雄激素反应相关，而PSMA低表达则与炎症、肿瘤微环境、细胞周期停滞/死亡以及上皮-间质转化（EMT）等通路相关。![]()
TCGA和GRID研究中还发现PSMA高表达与雄激素受体（AR）活性和腺样特征相关。原发性腺癌（n = 59）的PSMA水平显著高于良性组织（n = 28）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC；n = 35；GSE35988）和神经内分泌肿瘤，这表明高PSMA信号与增强的AR活性密切相关。先前研究显示，在AR靶向治疗中，PSMA水平会发生不同程度的变化。经过强化的雄激素剥夺治疗（ADT）和AR拮抗剂恩杂鲁胺治疗的患者，PSMA水平较低（p < 0.001），进一步支持了高PSMA与AR靶向治疗敏感性之间的关系。在接受ADT单药治疗的前列腺切除术后生化复发患者（Karnes等人的队列；n = 178）中，PSMA最高四分位数的肿瘤与更长的癌症特异性生存期相关（调整风险比 [AHR]：0.54，95%置信区间 [CI]：0.34–0.87）。类似地，在ECOG-ACRIN 3805试验中，接受ADT或加用多西他赛化疗的转移性去势敏感性前列腺癌患者（n = 157）中，尽管ADT单药组的高PSMA肿瘤（n = 73）与更长的总生存期相关这些发现初步证实，高PSMA肿瘤在未经治疗的情况下对AR靶向治疗更为敏感。![]()
在TCGA中，三种基于甲基化的干性特征和RNA特征均与PSMA水平呈负相关。此外，低PSMA水平与肿瘤浸润淋巴细胞簇数量减少相关，同时与肿瘤微环境中NK细胞、细胞毒性淋巴细胞和成纤维细胞的比例增加有关。由于血管生成、乏氧和活性氧通路的增加与放疗抵抗性相关，我们进一步探讨了PSMA表达与放疗抵抗的关系。在接受前列腺癌初次放疗的248名患者中，最低四分位数的PSMA患者经历了更短的癌症复发时间（AHR: 0.50，95% CI: 0.28–0.90）。这些患者的中位放疗剂量为72 Gy，采用2 Gy的分次给药方式。为了进一步研究不同放射剂量、PSMA与治疗反应之间的关系，我们分析了SAKK 09/10试验（n = 224）。结果显示，接受64 Gy剂量的挽救性放疗的PSMA高表达肿瘤患者进展时间较长（5年受限平均生存时间：+7.60年，95% CI: 0.05–15.16），但在70 Gy剂量组中，这一效应减弱（+3.5年，95% CI: 3.3–10.3）。我们的研究表明，低PSMA肿瘤表现出干性特征，并且在放疗后与较短的进展时间相关，但通过提高放射剂量，可以有效克服这一进展。![]()
最后，我们将PSMA与临床病理变量进行关联分析。在TCGA中，肿瘤分级的增加与PSMA并未表现出一致的关联，但与筛状癌或导管内癌组织学的百分比呈正相关。在接受根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫的患者队列中（n = 23），原发肿瘤和淋巴结转移肿瘤的PSMA水平无显著差异（p = 0.3）。我们进一步根据原发Gleason分级模式在GRID中进行分层分析，在多变量线性回归中，原发Gleason分级模式与高基因组风险之间存在显著的交互作用（p < 0.001）。PSMA与基因组风险评分仅在低分级肿瘤中呈正相关，而在高分级肿瘤中未见相关性。在JHMI队列中，PSMA丰度并不能区分无转移生存期（多变量Cox回归）。以上结果提示，PSMA与许多标准的治疗前前列腺癌临床病理特征没有直接关系。而在高分级肿瘤患者中，PSMA与基于RNA的基因组风险评分的内在肿瘤侵袭性或手术后转移复发风险并不相关。![]()
高PSMA表达的肿瘤可能对雄激素受体（AR）靶向治疗有更好的反应，而低PSMA肿瘤通常具有癌症干细胞的标志物，并与放射治疗的抵抗性相关。先前的研究证实PSMA与肿瘤侵袭性标志物呈正相关，然而，我们发现PSMA与N分期、分级以及前列腺切除术后复发之间的相关性并不一致。仅在低级别肿瘤中，PSMA能够通过基因组风险评分区分侵袭性，这可能对考虑监测作为主要管理策略的患者具有重要意义。这些结果表明，PSMA PET水平可用于低级别肿瘤患者的风险分层，并有助于个体化的内分泌治疗和放射治疗策略的制定。本研究的局限性在于仅使用了PSMA RNA，因此未来的研究应评估使用PSMA PET或蛋白质丰度的相关队列。然而，将肿瘤生物学与RNA丰度以及PET上的肿瘤摄取和体积进行相关分析之间的差异尚不明确，并且在临床应用之前需要外部验证。当前研究中没有PET相关指标，因此尚不清楚PSMA是否存在临床相关的阈值。另外，本研究未探讨支撑生物学和临床相关性的机制，未来研究应关注这些方面。每年，成千上万的新诊断前列腺癌患者接受前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）成像以进行分期。然而，目前尚不清楚PSMA水平的变化如何反映肿瘤的生物学特性。我们的研究表明，PSMA水平与多种分子通路相关，且PSMA低表达的肿瘤对内分泌治疗和放疗的抵抗性更强。本研究表明，原发肿瘤的PSMA表达水平可能作为一种生物标志物，为临床医生提供关于未经治疗的前列腺癌患者的预后和治疗预测信息。具体而言，PSMA RNA高表达与雄激素受体活性增加相关，患者在生化复发时对雄激素剥夺治疗反应较好。而PSMA RNA低表达与对放疗的抵抗性有关。这些发现表明，原发肿瘤的PSMA表达水平可以帮助指导治疗决策，优化前列腺癌患者的个性化治疗策略。然而，是否转移部位或治疗后的PSMA表达也能作为晚期疾病患者的有用生物标志物，仍需进一步研究。PSMA作为大多数前列腺癌细胞表面存在的蛋白质，反映了癌症的生物学特性。我们发现PSMA表达水平的变化与肿瘤对某些治疗的敏感性密切相关，这为未来的精准治疗提供了重要的参考依据。
参考文献：Weiner AB, Agrawal R, Wang NK, et al. Molecular Hallmarks of Prostate-specific Membrane Antigen in Treatment-naïve Prostate Cancer. Eur Urol. Published online September 17, 2024. doi:10.1016/j.eururo.2024.09.005
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