前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。中国2022年前列腺癌的新发病例数和死亡人数约为13.42万人和4.75万人。前列腺癌早期症状不明显，难以被发现，许多患者初诊时已处于局部晚期或晚期，并且最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC是前列腺癌终末期，具有高度异质性和致死性，其中，约25%的mCRPC患者携带HRR基因突变，这类人群的生存时间显著更短，预后较差，目前临床上存在巨大的未满足需求。
关键III期研究TALAPRO-2结果显示，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗可显著改善HRR基因突变的mCRPC患者的临床结局。2024年10月29日，国家药品监督管理局（NMPA）批准甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊用于治疗携带HRR基因突变的mCRPC成人患者。近日，TALAPRO-2最新研究结果发表于《nature medicine》，医脉通编译如下，以飨读者。
临床前证据表明雄激素受体与多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（ADP-核糖）之间存在相互作用，雄激素受体在很大程度上驱动前列腺癌细胞的生长。这种关联为它们共同抑制治疗mCRPC提供了理论依据，这是一个医疗需求未得到满足的领域。
TALAPRO-2 是一项随机、双盲、3 期试验，将他拉唑帕利联合恩扎卢胺与安慰剂联合恩扎卢胺用于接受持续雄激素剥夺治疗的无症状或轻度症状转移性 mCRPC的一线治疗。前瞻性评估患者肿瘤组织中的HRR基因突变，并随机分配（1：1）接受他拉唑帕利0.5mg+恩扎卢胺160mg（他拉唑帕利组）或安慰剂+恩扎卢胺160mg（安慰剂组）治疗，每日口服一次。主要终点是在意向性治疗人群中通过独立盲法中心评价评估其放射学无进展生存期（rPFS）。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行安全性评估（图1）。
图1 研究队列和入组情况
主要研究终点：他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著改善HRR基因突变患者的rPFS
他拉唑帕利组和安慰剂组rPFS的中位随访时间分别为17.5个月和16.8个月。通过独立盲法中心评价，与安慰剂组相比，他拉唑帕利组显著改善HRR基因突变患者的rPFS (图2)
图2 HRR基因突变患者的rPFS
次要研究终点
总体生存数据尚不完善，大多数患者仍然存活：截至数据截止时，他拉唑帕利组有43例（22%）患者死亡，安慰剂组有53例（27%）患者死亡。死亡HR为0.69 (95%CI，0.46-1.03；P=0.07；图3)。
图3 总体生存情况
在基线时观察到，他拉唑帕利组客观缓解率为67%（49/73；95%CI，55.1%-77.7%），安慰剂组为40%（26/65；95%CI，28%-52.9%；图4）
图4 客观缓解率
在他拉唑帕利组中，前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、开始细胞毒性化疗时间和研究者评估的后续首次抗肿瘤治疗进展或死亡时间均显著延长（图5）
图5 PSA进展时间（c）；开始细胞毒性化疗时间（d）；研究者评估的后续首次抗肿瘤治疗进展或死亡时间（e）
安全性：他拉唑帕利组常见的不良事件是贫血、疲劳和中性粒细胞减少
他拉唑帕利组最常见的不良事件是贫血、疲劳、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心和食欲下降。安慰剂组最常见的不良事件是疲劳、背痛和关节疼痛。
表2 治疗相关不良事件
研究结论
PARP抑制剂与ARPI的联合用药为HRR基因突变的mCRPC患者提供了新的治疗选择，显著改善了患者的生存期和预后。随着临床试验的深入和监管批准的扩大，这一联合用药有望在未来成为前列腺癌治疗领域的重要标准疗法之一。同时，也需要继续探索和优化这一联合用药的具体应用方案，以进一步提高患者的治疗效果和生活质量。
参考文献
1.Fizazi K,et al.Nat Med.First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial.2024;30(1):257-264.
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