前言
尿路上皮癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，具有较强的免疫原性，理论上也是免疫治疗大展身手的一类肿瘤；然而，在不可切除或转移性尿路上皮癌一线治疗领域，此前多项探索免疫治疗联合化疗的III期研究均未能取得最终的总生存（OS）获益，国内也尚无免疫治疗适应症获批，临床未满足需求突出。直至近日，基于CheckMate-901研究的结果，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗方案正式获得国家药物监督管理局（NMPA）批准，成为中国首个用于晚期尿路上皮癌一线治疗的免疫治疗方案，在填补临床空白的同时有望深刻改变中国尿路上皮癌的诊疗路径。值此契机，医脉通有幸邀请CheckMate-901的中国主要研究者，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，为我们详细解读CheckMate-901研究数据，并展望纳武利尤单抗在尿路上皮癌领域的应用前景。
一灯破暗
纳武利尤单抗照亮尿路上皮癌诊疗之路
尿路上皮癌是全球十大常见恶性肿瘤之一，在我国的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。国家癌症中心最新数据显示1，2022年中国尿路上皮癌新发病例数9万例，同期死亡超4万例，严重威胁患者生命健康，诊疗形势严峻。叶定伟教授表示，对于非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIUC）和部分肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC），手术有希望达到较为理想的根治效果；而不可手术的晚期尿路上皮癌的治疗手段较为有限，药物治疗几乎是此类患者控制疾病进展、延长生存、保持生活质量的唯一选择。
在晚期尿路上皮癌的药物治疗方面，叶定伟教授介绍，由于尿路上皮癌的驱动基因仍不明确，靶向治疗的进展缓慢，确立于上世纪80年代的基于顺铂的化疗方案一直是晚期尿路上皮癌一线的优选标准治疗方案，有效率可达50%左右2，但缓解持续时间较短，患者长期生存获益有限，一旦发生远处转移，患者5年生存率骤降至6%左右，亟需探索更为强效的治疗方案。可惜的是，虽然免疫治疗已在晚期尿路上皮癌领域取得了一定的成果，此前也有多项III期临床试验评估了免疫治疗联合化疗，对比含铂化疗用于一线的疗效，但始终未能在改善患者长期生存方面取得突破，直到去年年底，CheckMate-901研究的出现打破了这一困局。作为中国主要研究者，叶定伟教授指出，CheckMate-901研究首次证实了纳武利尤单抗联合化疗方案的疗效显著优于顺铂化疗3，标志着晚期尿路上皮癌一线治疗步入免疫时代，纳武利尤单抗在国内获批相关适应症，也将照亮广大中国尿路上皮癌患者的治疗之路，为他们带来长期生存获益的希望。
多维获益
纳武利尤单抗树立尿路上皮癌一线新标杆
破冰前行，CheckMate-901研究PFS和OS双优效
图1 CheckMate-901研究设计
CheckMate-901研究是全球首个证实免疫治疗联合化疗 vs 顺铂化疗一线治疗晚期尿路上皮癌，可带来显著生存获益的III期研究，结果显示，在OS方面，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS突破20个月，患者死亡风险降低22%（21.7个月 vs 18.9个月，HR 0.78，P=0.0171）；而在无进展生存期（PFS）方面，纳武利尤单抗联合化疗组患者也有显著改善，疾病进展或死亡风险降低28%（7.9个月 vs 7.6个月，HR 0.72，P=0.0012）3，取得了OS和PFS“双优效”结果，堪称晚期尿路上皮癌一线领域的重要突破。同时，叶定伟教授表示，接受免疫治疗并起效的患者，疗效往往表现出明显的“拖尾效应”。目前，CheckMate-901研究中，纳武利尤单抗联合化疗组患者1年OS达70.2%，2年OS率达46.9%，结合以往临床实践经验来看提升可观，长期生存结果有望“高开高走”，让我们拭目以待。
图2 CheckMate-901研究PFS和OS结果
直击痛点，纳武利尤单抗实现深度、持久缓解
在化疗时代，虽然一线顺铂化疗表现出较高的有效率，但缓解不充分、持续时间短一直是晚期尿路上皮癌治疗的痛点。叶定伟教授指出，在化疗的基础上联合纳武利尤单抗起到了协同增效的作用，患者客观缓解率（ORR）高达近六成（57.6%），提升幅度近15%；中位缓解时间延长超过2个月（9.5个月 vs 7.3个月），完全缓解（CR）率近乎倍增（21.7% vs 11.8%），中位CR持续时间更是达到惊人的37.1个月，几乎是化疗的3倍（37.1个月 vs 13.2个月）3。可见，一线纳武利尤单抗和化疗的联合方案为晚期尿路上皮癌患者带来了深度、持久的缓解，也为后续治疗奠定了良好的基础，如部分患者可能通过免疫联合治疗取得明显的缩瘤、降期，从而重新获得手术机会，更有可能实现长期生存。
图3 CheckMate-901研究整体患者应答情况
精准分层获益显著，仅LN+人群“优中更优”
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CheckMate-901研究进一步的亚组分析发现，纳武利尤单抗联合化疗方案对于仅淋巴结阳性（仅LN+）患者的疗效尤为突出。叶定伟教授表示，尽管早已知晓仅LN+是晚期尿路上皮癌患者的有利预后因素，但最终结果还是出乎所有人的预料：110例仅LN+患者接受纳武利尤单抗联合化疗方案治疗后，其中位OS接近4年（46.3个月），中位PFS超过30个月，ORR更是高达81.5%，超过六成（63%）患者达到CR，即肿瘤完全消失4。尽管这组患者的样本量相对较小，但取得的疗效对于初始无法手术的晚期尿路上皮癌而言无疑是非常鼓舞人心的。上述结果同样提示我们，仅LN+这一分层因素具有重要临床价值，这部分患者可能属于免疫治疗的优势人群，或可通过免疫治疗实现“临床治愈”，值得在临床实践中重点关注。
图4 CheckMate-901研究仅LN+患者应答情况
图5 CheckMate-901研究仅LN+患者OS
纳武利尤单抗联合化疗疗效与安全性兼具，打造晚期尿路上皮癌安全防线
叶定伟教授强调，尿路上皮癌患者中存在肾功能不全的患者比例较高，对治疗药物的安全性有着极高的要求；而CheckMate-901研究方案中，纳武利尤单抗联合化疗组患者最多仅接受6周期化疗，之后只需接受纳武利尤单抗单药治疗，这有助于减轻化疗的毒性，保障患者的高质量生存。不仅如此，无论是在临床研究还是在临床实践中，纳武利尤单抗均展示出良好的安全性；且纳武利尤单抗联合化疗的方案已在国内其他癌种临床中累积了丰富的用药及不良事件（AE）管理经验。CheckMate-901研究证实，纳武利尤单抗联合化疗和单纯化疗的3-4级AE发生率（62% vs 52%）和类型均类似。两组最常见的AE均为贫血、恶心、中性粒细胞减少等化疗常见AE，无新的AE信号。纳武利尤单抗联合化疗组仅11%的患者因AE导致停药（化疗组为8%）3，体现了纳武利尤单抗方案具有良好的安全性。
图6 CheckMate-901研究治疗相关不良事件
砥砺深耕，全线覆盖
纳武利尤单抗引领尿路上皮癌免疫治疗时代
此前，基于CheckMate-274研究，纳武利尤单抗已在中国获批用于MIUC患者术后辅助治疗。此次获批后，纳武利尤单抗也成为了目前唯一适应症同时覆盖尿路上皮癌辅助和晚期一线的免疫治疗药物。作为CheckMate-274和CheckMate-901两大里程碑式研究的中国主要研究者，叶定伟教授见证了免疫治疗在尿路上皮癌诊疗领域一路走来的收获。叶定伟教授表示，从晚期后线的CheckMate-275，到全球首个尿路上皮癌免疫术后辅助治疗的III期研究CheckMate-274，再到晚期一线治疗的CheckMate-901，纳武利尤单抗在尿路上皮癌领域始终扮演着“先行者”的角色，砥砺深耕，勇攀高峰，实现了从尿路上皮癌早期到晚期的全病程覆盖，获得权威指南的一致认可与推荐，有望成为未来我国尿路上皮癌全病程治疗的基石方案。
另一方面，随着医学技术的发展和诊疗理念的革新，以患者为中心，旨在为患者提供系统性、专业化、规范化、个体化综合治疗的多学科诊疗（MDT）模式已成为尿路上皮癌全程管理的主流模式。免疫治疗凭借坚实的疗效证据、广泛的人群覆盖，以及良好的药物安全性，相信会在其中扮演越来越重要的角色，助力临床MDT治疗模式的完善，为患者带来更多获益。
参考文献：
1. Han B, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
2. CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2024版）.
3. van der Heijden, et al. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358
4. Matt D. Galsky, et al. JCO 42, 4509-4509(2024).
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