美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA ）于2024年9月26日批准Cobenfy上市，成为35年来首个新型作用机制治疗精神分裂症的药物。
Cobenfy，此前称为KarXT，是一种毒蕈碱类抗精神病药物，用于口服治疗成人精神分裂症。与现有的抗精神病药物作用机制不同，Cobenfy与多巴胺能或5-羟色胺（5-HT ）能的作用无关。
Cobenfy由占诺美林（Xanomeline）和曲司氯铵（Trospium chloride）两种有效成分组成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和受体M4，xanomeline可缓解阴性症状，如冷漠、社会驱动力减少，提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物Trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制Xanomeline在外周神经中的副作用；这种机制被证明可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，而没有与抗精神病药相关的副作用。
占诺美林（Xanomeline）是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。
曲司氯铵（Trospium chloride）为季铵盐化合物，为外周毒蕈碱受体拮抗剂，具有抗胆碱作用和解痉作用；曲司氯铵作用于胆碱能神经所支配效应器上的M受体，能拮抗乙酰胆碱对M受体的作用；其副交感神经阻滞作用可引起膀胱平滑肌的舒张，使膀胱容量增加。治疗剂量下，本品对烟碱受体作用微弱。
曲司氯铵胶囊于2024年2月已在我国上市临床应用，用于膀胱过度活动（OAB）患者尿频、尿急、尿失禁等症状的治疗。
COBENFY（占诺美林和曲司氯铵）胶囊/COBENFY(xanomeline and trospium chloride) capsule
适应症：COBENFY用于治疗成人精神分裂症。
用法用量：1.在开始使用COBENFY治疗之前以及治疗期间应监测评估肝酶和胆红素。评估基线心率和COBENFY治疗期间的临床指标。
2.COBENFY的推荐起始剂量为50mg（占诺美林）/20mg（曲司氯铵），每日口服2次，持续至少2天，然后将剂量增加到100mg/20mg，每日2次，至少持续5天。
根据患者的耐受性和反应，剂量可增加至125mg/30mg，每日口服2次。
饭前至少1小时或饭后至少2小时服用。不要打开胶囊。
老年患者：COBENFY推荐起始剂量为50mg/20mg，每日口服2次。最大推荐剂量为100 mg/20 mg，每日2次。
剂 型：胶囊（xanomeline/trospium chloride）：50 mg/20 mg、100 mg/20 mg和125 mg/30 mg
禁忌症：COBENFY禁用于：尿潴留，中度或重度肝损伤，胃潴留，对占诺美林或曲司氯铵过敏者，未治疗的窄角青光眼。
不良反应：最常见的不良反应（发生率≥5%）为恶心、消化不良、便秘、呕吐、高血压、腹痛、腹泻、心动过速、头晕和胃肠道反流病。
药物相互作用：COBENFY与强效CYP2D6酶抑制剂合用可能会增加占诺美林的血浆浓度，这可能会增加COBENFY的不良反应。
特殊人群中使用注意事项：轻度肾功能损害患者的推荐剂量与肾功能正常患者的建议剂量相同；中度或重度肾功能损害者不推荐使用。中度或重度肝功能不全患者禁用。
药物过量：过量服用COBENFY可能会产生胆碱能、抗胆碱能或胆碱能和抗胆碱能体征和症状；
胆碱能体征和症状：癫痫发作、呕吐、腹泻、腹痛、多汗症、唾液分泌过多和低血压，可能先于高血压。
抗胆碱能体征和症状（老年患者可能更容易受到影响）：谵妄、躁动、言语混乱、头晕、高血压、心动过速、口干和眼睛干燥、肠梗阻、视力模糊和尿潴留。
概述：COBENFY是毒蕈碱激动剂占诺美林和毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵的组合。
酒石酸占诺美林的化学名称为： pyridine, 3-[4-(hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (1:1)。其分子式为：C14H23N3OS.C4H6O6，分子量为：431.51 。
酒石酸占诺美林的化学结构见图1：
图1：酒石酸占诺美林的化学结构
曲司氯铵是一种季铵盐化合物，化学名称为：spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1′-pyrrolidinium],3-[(2-hydroxy-2,2-diphenylacetyl)oxy]-, chloride (1:1), (1α,3β,5α)。曲司氯铵的分子式为：C25H30NO3.Cl，分子量为：427.96 。
曲司氯铵的化学结构见图2：
图2：曲司氯铵的化学结构
COBENFY（xanomeline和trospium chloride）口服给药，有以下规格的胶囊：
50mg/20mg（相当于76.7mg酒石酸占诺美林和18.3mg曲司氯铵）。
100mg/20mg（相当于153.3mg酒石酸占诺美林和18.3mg曲司氯铵）。
125mg/30mg（相当于191.7mg酒石酸占诺美林和27.5mg曲司氯铵）。
临床药理学：1. 作用机制：xanomeline治疗精神分裂症的作用机制尚不清楚；然而其作用被认为是由于其对中枢神经系统中M1和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的激动剂活性；Trospium chloride是一种毒蕈碱拮抗剂，Trospium chloride主要拮抗外周组织中的毒蕈碱受体。
2. 药效学：占诺美林以相当的亲和力与毒蕈碱受体M1至M5结合（M1、M2、M3、M4和M5受体的Ki值分别为10、12、17、7和22 nM），并在M1和M4受体上表现出更高的激动剂活性。曲司氯铵主要拮抗外周组织中的毒蕈碱受体。心脏电生理学：在最大推荐剂量125 mg/30 mg每日2次的情况下，COBENFY 不引起QT间期延长。
3. 药代动力学：在服用COBENFY后，在稳态和最大浓度（Cmax）下，12小时给药间隔（AUC0-12）内，当COBEN FY剂量从每日2次100 mg/20 mg增加到每日2次125 mg/30 mg时，xanomeline血浆浓度-时间曲线下的面积增加了50%。Trospium暴露量在COBENFY剂量范围内按比例增加剂量，从每日2次100 mg/20 mg增加到每日2次125 mg/30 mg。
药物基因组学：CYP2D6是xanomeline代谢的主要肝药酶。编码CYP2D6的基因具有影响蛋白质功能的多态性。根据人群药代动力学分析，与CYP2D6功能正常的受试者相比，估计CYP2D6中间代谢者的中位Cmax和中位AUC0-12h分别增加了28%和15%（N=84），超快速代谢者的这两个参数都降低了43%（N=12）。在代谢不良的受试者中，xanomeline的药代动力学尚未得到充分依据。
【参考文献】1.美国国家医学图书馆
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