“糖肝共管”文献月评——2024年12月第二十三期

医学博士，研究生导师，主任医师，西安医学院第一附属医院消化内科二病区主任。 担任全国肝胆病咨询专家，全国肝健康促进委员会委员，全国疑难及重症肝病攻关协作组委员，陕西省医促会慢病管理委员会常委，陕西省医促会肝脏肿瘤MDT专委会委员，陕西省医师协会肝病专业委员会委员，陕西省中西医结合学会第一届消化内镜专委会委员，陕西省医师协会全科医师分会委员，陕西省母婴感染性疾病传播防治委员会委员，佑安肝病联盟人工肝学组委员，中国红十字会公益授助项目特邀讲师。主持国家及省级课题多项，发表SCI及中华类核心文章50余篇。

虽已有多项研究证实T2DM患者SLD、CVD疾病风险明显增加，且最新 MASLD定义中也涉及到心脏代谢危险因素。虽然其临床意义重大，但关于T2DM患者中MASLD、HF和CV死亡之间关系的研究尚有限。这项来自韩国的大型队列研究分析了SLD对T2DM患者队列中长期HF和CV死亡风险的影响。其主要结果显示，与无脂肪肝病组相比，MASLD、代谢性酒精相关肝病、酒精性肝病合并代谢功能障碍和MASLD合并病毒性肝炎组的患者发展为心力衰竭的风险更高。这就提示这些患者进行更密切的心血管风险监测和管理。该项研究另一结果即饮酒与心力衰竭和心血管死亡风险之间存在“J”形关系——与不饮酒者相比，轻度饮酒者的死亡风险较低，重度饮酒者的死亡风险增加，这就为饮酒与心血管健康之间的复杂关系提供了进一步的证据。

尽管这一大型研究应用了脂肪肝指数（FLI）而非肝活检来定义SLD，可能存在一定的诊断偏差，但其于临床实际情况，认为本研究为该领域理解MASLD与T2DM患者心血管风险之间的关系提供了新的见解，特别是在T2DM患者中预测心力衰竭和心血管死亡风险方面；同时强调了在T2DM患者中，早期识别与积极治疗SLD的重要性，尤其是在年轻、女性和显著胰岛素抵抗的患者中。以上结果对于临床医生在评估和管理T2DM患者的心血管风险具有极为重要的指导意义，同时也能加强T2DM患者对于SLD的重视，提升其改善代谢综合征相关饮食与运动等管理的依从性。未来的研究可以进一步探索饮酒习惯与心血管健康之间的复杂关系，并考虑使用更精确的方法来评估肝脏健康状况。

医学博士，副主任医师，感染病科副主任，硕士生导师。中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员，中华性病艾滋病防治协会HIV合并肝炎分会委员，湖南省艾滋病诊疗质控中心副主任，湖南省性病艾滋病防治协会艾滋病临床专业委员会委员，湖南省感染病学细菌与真菌学组委员，湖南省新突发传染病质控中心委员。参与和主持多项国家科技重大专项、国家级、美国中华医学基金会和省级课题。副主编和参编人卫出版社和高等教育出版社专著6部。以第一和通讯作者发表SCI论文10余篇。

OSA和T2DM多见于肥胖患者，本研究针对两种疾病同时存在时对心血管事件（CVE）、MASLD、肥胖相关性肿瘤和微血管病变的影响而开展。队列1共纳入179 688例OSA基础上并发T2DM的患者，队列2共纳入240 094例T2DM基础上并发OSA的患者，合并症均在基础病诊断后的12个月内出现，随访观察1~5年。结果显示，OSA基础上出现T2DM的患者发生心力衰竭、肝细胞癌、自主神经病变的风险增加最大。在T2DM基础上出现OSA的患者发生心力衰竭、自主神经病变的风险增加最大，乳腺癌和肾癌的发生风险增加，但肝细胞癌的发病率没有明显增加。两个队列人群的全因死亡率、痴呆和脂肪性肝病的风险均较单独罹患OSA或T2DM的人群显著增加。本研究的亮点在于，是目前针对OSA和T2DM两种疾病同时存在时对CVE、MASLD、肥胖相关性肿瘤和微血管病变影响的最大规模的回顾性队列研究，有力地证明了OSA基础上继发T2DM会显著增加肝细胞癌和代谢相关性肝病的发生风险，T2DM是OSA发生MASLD独立的危险因素。OSA和T2DM合并存在会显著增加CVE、MASLD、肥胖相关性肿瘤和微血管病变的发生率。

本研究存在的局限性主要有：①数据库研究对象主要来自美国，在人口统计学和遗传特征方面存在局限性；②基于疾病编码的分类，对疾病诊断可能因医生的主观性而出现误判；③患者是否吸烟、经济状况以及社会地位等混杂因素可能影响结局，但未被考虑；④全因死亡率来自于电子病历，而不是从政府来源收集，可能不完整。

总而言之，该研究提示OSA基础上发生T2DM导致肝脏相关性不良事件的风险高于T2DM基础上发生OSA，T2DM比OSA在肿瘤发生的风险上影响更为突出，提示OSA患者可通过控制体重、采取健康生活方式等手段防止T2DM的发生，从而降低肝细胞癌、代谢相关性肝病等肝脏不良预后的发生风险。

MASLD和T2DM常同时存在，代谢紊乱引起的糖脂毒性相关性肝脏炎症和纤维化已被大家熟知，对代谢功能障碍的病因治疗引起了越来越多肝病学者的关注。本研究通过一项大型回顾性队列对比了司美格鲁肽与其他类型降糖药对MASLD合并T2DM成人患者肝脏结局方面的影响，结果表明，相比SGLT2i、DPP-4i和TZD，司美格鲁肽可显著降低这类患者肝功能失代偿事件的风险，包括肝性脑病、腹水和静脉曲张出血等并发症，同时显示出更低的全因死亡率和体重减轻的明显优势。该研究的亮点在于专门针对性研究了司美格鲁肽对MASLD合并T2DM成人患者肝脏结局方面的影响，并得出了令人鼓舞的结果。

本研究存在的局限性主要有：①数据库研究对象以白人为主，在人口统计学和遗传特征方面存在选择性偏倚；②基于疾病编码的分类，对有其他合并症和联合用药的患者可能出现诊断上潜在的分类错误；③缺乏基线期肝组织学、影像学和综合实验室数据，无法准确评估初始肝纤维化的程度，干扰了司美格鲁肽与预后关系的判断；④全因死亡率并不能代表肝脏相关死亡率，限制了对肝脏功能改善所获生存益处的特异性评判。

总而言之，该研究为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）临床应用于MASLD合并T2DM成人患者的潜在益处提供了较好的证据和思路。可扩大研究人群范围，针对亚洲人群开展相关研究，进一步验证GLP-1 RA对MASLD合并T2DM成人患者肝脏结局的潜在益处。

早期T2DM患者中，实现A1c的持续正常化对于减少长期并发症和提高患者生活质量具有重大意义。本研究结果表明，采用短期IIT后使用二甲双胍维持治疗的策略，有助于在早期T2DM患者中实现A1c的持续正常化，这对于改善患者的长期预后至关重要。特别地，研究发现肝脏在血糖控制中扮演了重要角色，这一发现强调了未来研究和治疗策略应更多关注肝脏健康。通过识别出基线A1c水平、腰围变化以及ALT水平变化作为A1c正常化的独立预测因子，研究为临床医生提供了选择可能从这种治疗策略中受益患者的依据。

然而，尽管研究设计涉及多个中心，但样本量相对较小（n=101），这可能限制了结果的外推性。此外，研究没有直接测量肝脏脂肪，限制了对肝脏在血糖控制中具体作用的深入理解。同时，研究排除了接受其他降糖药物治疗的患者，这可能影响结果的普适性。在实际临床中，短期IIT后使用二甲双胍的策略可能面临密切监测和调整治疗方案的挑战。

综上所述，本研究为早期T2DM患者的治疗提供了新的视角，强调了肝脏在血糖控制中的关键作用，并提示未来治疗策略应更加关注患者的肝脏健康。同时，研究也指出了样本量有限和缺乏直接肝脏评估数据的局限性，为未来研究指明了方向。

Similar weight loss with semaglutide regardless of diabetes and cardiometabolic risk parameters in individuals with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Post hoc analysis of three randomised controlled trials