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慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球主要的健康威胁。功能性治愈[有限疗程治疗后乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持续转阴且HBV DNA检测不到]是一种理想的治疗结果，与肝细胞癌、肝硬化、肝失代偿和全因死亡率的显著降低相关。HBV感染的标准治疗包括有限疗程（48周）的聚乙二醇干扰素和长期使用核苷（酸）类似物（NAs），但很少能实现功能性治愈（治疗12个月后为0%~7%）。为了提高功能性治愈率，一种新兴策略是将新型抗病毒药物与免疫调节剂联合使用，以减少病毒抗原负荷并恢复针对HBV的特异性免疫反应。Xalnesiran是一种N-乙酰-D-半乳糖胺共轭合成双链小干扰RNA，靶向HBV基因组的S保守区域，可沉默多种转录物。通过平台研究设计，Piranga试验评估了有限疗程的Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂在慢性HBV感染者中的疗效和安全性。该结果由南方医科大学南方医院侯金林教授为第一作者及通讯作者于2024年12月5日在线发表在《新英格兰医学杂志》。
在这项II期、多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验中，接受NAs治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染者应用以下五种方案治疗48周：100 mg Xalnesiran（第1组）、200 mg Xalnesiran（第2组）、200 mg Xalnesiran联合150 mg Toll样受体7激动剂Ruzotolimod（第3组）、200 mg Xalnesiran联合180 μg聚乙二醇干扰素α-2a（第4组）或NAs单药治疗（第5组）。主要疗效终点是治疗结束后24周HBsAg转阴（HBsAg水平<0.05 IU/mL）。结果提示，在159名参与者（第1~5组分别为30、30、34、30和35人）中，主要终点事件发生率分别为第1组7%、第2组3%、第3组12%、第4组23%、第5组无。治疗结束后24周，第1~5组的HBsAg血清学转换率分别为3%、0、3%、20%和0。HBsAg转阴（伴随或不伴随血清学转换）只发生于筛选时HBsAg水平<1000 IU/mL的参与者。第1~5组的3级或4级不良事件发生率分别为17%、10%、18%、50%和6%，其中最常见的事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高（所有事件均无症状、非严重，且在无肝功能障碍证据的情况下消退）。
图1 有限疗程的Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂治疗48周后随访24周时乙型肝炎表面抗原转阴率（主要终点）
该概念验证性研究证实了有限疗程的小干扰RNA联合免疫调节剂实现乙型病毒性肝炎功能性治愈的有效性，并在乙肝领域首次引用平台研究设计，实现了对多种新药联合治疗策略的同期对比；此外，该研究还展示了严格停药标准与密切监测策略下NAs停药的安全性与可行性。
总之，这项II期试验表明，Xalnesiran与免疫调节剂联合应用可实现较高的HBsAg转阴率，同时突出了HBsAg清除持久性方面的挑战以及在HBsAg高水平患者中的疗效挑战，为未来功能性治愈指明了进一步研究方向。
摘译自HOU J, ZHANG W, XIE Q. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med 2024;391:2098-109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485
南方医科大学南方医院感染科
梁携儿 报道
（来源：临床肝胆病杂志）
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