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北京时间2月5~7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的世界上首屈一指的脑血管疾病和大脑健康会议——2025年国际卒中大会（ISC 2025）以线下会议形式在美国洛杉矶举行。北京时间2月8日3:00，Closing Main Event专场上公布了9项最新研究结果，POCKETIN特此汇总整理，以供速览! PRESTIGE-AF试验：脑出血合并房颤的幸存者在卒中预防方面，使用直接口服抗凝剂可能比不进行抗凝治疗更有效 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在会议的Closing Main Event专场上，来自伦敦帝国理工学院的Roland Veltkamp教授公布了PRESTIGE-AF试验的最新结果，旨在研究脑出血（ICH）幸存者合并心房颤动（AF）患者的卒中预防，为临床治疗提供更可靠的依据。
研究背景 ICH幸存者发生缺血性事件的风险较高，且合并AF时，预防后续卒中时面临平衡出血与缺血风险的困境。既往观察性数据的系统回顾和荟萃分析显示，维生素K拮抗剂（VKA）相较于不使用口服抗凝药（OAC），虽能降低缺血性卒中（IS）发生率，但ICH复发风险的增加并不显著。然而，直接口服抗凝药（DOACs）在这类患者中的应用效果尚不明确。因此，PRESTIGE-AF试验旨在探究与不进行抗凝治疗相比，DOACs能否在不显著增加ICH风险的前提下，降低缺血性卒中的发生风险。 研究方法 PRESTIGE-AF是一项3b期、多中心、平行组、前瞻性、随机、开放标签且盲法评估终点的临床试验，在6个欧洲国家的75个大型卒中中心开展。研究纳入了发病12个月内的自发性ICH成年患者，这些患者合并AF且具有抗凝指征（男性CHA2 DS2 -VASc评分≥2，女性≥3）。排除标准包括创伤或血管畸形导致的ICH、存在DOACs治疗禁忌证等。患者以1:1的比例随机分为DOACs治疗组和不抗凝组（可使用抗血小板药物或不使用抗栓药物），并根据性别和ICH部位（脑叶或非脑叶）进行分层。 研究的主要终点为缺血性卒中，共同主要终点为复发性ICH；次要终点包括全因死亡率、心血管死亡率、主要不良心脏事件、任何颅内出血、大出血以及净临床获益等复合终点。 研究结果 研究于2019年5月31日至2024年11月30日共纳入319例患者，由63个研究中心参与，平均随访时间为1.43年。在主要终点方面，DOACs组缺血性卒中的发生率显著低于不抗凝组（HR=0.05；95%CI 0.01-0.36），DOACs组每100患者年缺血性卒中发生率为0.83，不抗凝组为8.60，DOACs使缺血性卒中事件率绝对降低7.77/100患者年，需治疗13例患者可预防1例缺血性卒中发生。 但在共同主要终点上，DOACs组复发性ICH的风险显著高于不抗凝组（HR=10.9；95%CI 1.95-60.72），DOACs组每100患者年复发性ICH发生率为5.00，不抗凝组为0.82，DOACs使复发性ICH事件率绝对增加4.18/100患者年，每治疗24例患者会多导致1例复发性ICH。在次要终点方面，DOACs组在全因死亡率、心血管死亡率、主要不良心脏事件等指标上与不抗凝组相比，差异无统计学意义，但在任何颅内出血和任何大出血事件上，DOACs组发生率更高。 研究结论 PRESTIGE-AF研究表明，对于ICH合并AF的患者，DOACs虽能有效降低缺血性卒中及其他缺血性事件的风险，但会显著增加复发性ICH的风险。从复合终点来看，DOACs可能存在一定的净获益，但仍需综合考虑缺血性卒中和ICH等不同事件的影响。该研究严格遵循临床试验标准，在欧洲多个中心开展且无患者失访，但存在一定局限性，如开放设计、样本量较小、对其他种族和医疗标准的普适性有限等。未来，期待正在进行的大型3期试验数据、个体参与者数据荟萃分析以及对替代干预措施和个性化预测标准的研究，能进一步明确DOACs在这类患者中的应用价值。
ANGEL-TNK研究：急性大血管闭塞卒中患者取栓成功后，动脉内注射替奈普酶可改善神经功能预后 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在会议的Closing Main Event专场上，首都医科大学附属北京安贞医院的霍晓川教授公布了ANGEL-TNK研究的主要结果，显示在4.5至24小时之间出现急性大血管闭塞的患者中，取栓成功后辅助动脉内注射替奈普酶在90天内更有可能获得良好的神经功能预后。
研究背景 大约五分之一由血栓引起的（缺血性）卒中是由于血栓阻塞了大脑中的大动脉（大血管闭塞）。《2019 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》和中国针对此类卒中的标准治疗方法是采用微创血管内治疗迅速清除血栓以恢复血流，这种方法是将一根细长的导管（小管）和/或支架插入动脉，取出血栓并恢复血流，以防止进一步的脑损伤。根据既往研究，若不进行治疗，大血管闭塞导致的卒中患者中80%以上会致残，20%会死亡，即使成功清除血栓，仍有多达一半的患者可能在3个月后死亡或致残。 血管内治疗有助于恢复阻塞大血管内的血流，然而该治疗可能无法改善该区域较小血管的血流和微循环。基于此，研究者发起ANGEL-TNK研究，旨在检验在血管内治疗后直接将替奈普酶注入至患侧动脉，是否可以打碎小血管中的血凝块并改善血流，从而减少缺乏血液供应的脑组织数量，以评估动脉内注射替奈普酶治疗的安全性和有效性。 研究方法 ANGEL-TNK研究是一项多中心、前瞻性、开放标签、随机试验，于2023年2月至2024年3月期间在中国13个省的19个中心招募了255例急性前循环大血管闭塞患者，平均年龄70岁，其中44.7%为女性，所有参与者均为成年人。治疗时间为患者最后一次发病4.5至24小时之间，在成功进行血管内再通后（定义为eTICI 2b50 或以上），患者按1:1的比例随机分配接受动脉内替奈普酶或标准药物治疗。主要终点为90天的良好预后，定义为改良的Rankin量表（mRS）0-1，次要终点包括90天序贯mRS、mRS 0-2、mRS 0-3、全因死亡率和任何颅内出血，主要安全性终点为48小时内症状性颅内出血。 研究设计
研究结果 研究共纳入255例患者，其中126例分配至动脉内替奈普酶治疗组，129例分配至标准药物治疗组。结果显示，与标准药物治疗相比，血管内治疗后进行动脉内替奈普酶治疗的患者90天后改良Rankin量表评分为0或1分的比例更高（40.5% vs. 26.4%，RR 1.44，95%CI 1.06-1.95，P =0.02）；动脉内替奈普酶治疗组的90天死亡率为21.4%，标准药物治疗组的90天死亡率为21.7%（P =0.39）。主要安全性终点方面，两组治疗后48 h内症状性颅内出血发生率相似（5.6% vs. 6.2%，P =0.92）。 改良Rankin量表评分
研究结论 在4.5至24小时之间出现急性大血管闭塞的患者中，取栓成功后动脉内注射替奈普酶在90天内更有可能获得良好的神经功能预后。研究者表示，取栓成功后动脉内注射替奈普酶不仅可以提高预后良好的患者比例，还可以提高大血管闭塞卒中幸存者的比率，有望帮助患者回归社会并独立生活，更多数据仍在追踪及分析之中。
DATE研究：发病24小时内成功取栓后动脉内0.03125 mg/kg或0.0625 mg/kg替奈普酶的安全性初步确立，但仍需大规模研究验证 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在会议的Closing Main Event专场上，陆军军医大学第一附属医院后显华公教授布了大血管闭塞急性缺血性卒中患者血管内成功取栓后辅助动脉内注射替奈普酶的最佳剂量（DATE）研究的结果，替奈普酶在大血管闭塞性急性缺血性卒中患者中使用0.03125 mg/kg或0.0625 mg/kg剂量在成功取栓后24小时内是安全的，但由于样本量和研究范围的限制，其疗效尚未明确，需通过更大规模研究进一步验证以优化剂量策略。
研究背景 血管内血栓取出术（EVT）已被推荐作为治疗急性缺血性卒中（AIS）伴大血管闭塞（LVO）患者的最佳治疗方法。几项随机试验显示，59%-88%的患者实现了完全再通。然而，只有33%-71%的患者在90天时获得良好的功能性结局。Ng等人最近报道，在24小时的梗死窗口期，尽管前循环完全再通（TICI 2c/3），但仍有25.3%的患者出现无再灌注现象——即大脑血流量（CBF）或大脑血容量（CBV）比镜像区域减少超过15%，这对功能性结局产生了不良影响（图1）。在卒中的无再灌注期，尽管LVO得到缓解，组织损伤依然存在，表明即使大血管通畅，微血管仍然出现衰竭。鉴于CBF所涉及的多种因素，可能导致微血管衰竭的机制很多，如微血管栓塞、血管重塑、停滞的中性粒细胞和大血管闭塞等。 在卒中的无再灌注期，尽管LVO得到缓解，组织损伤依然存在，表明即使大血管通畅，微血管仍然出现衰竭。鉴于CBF所涉及的多种因素，可能导致微血管衰竭的机制很多，如微血管栓塞、血管重塑、停滞的中性粒细胞和大血管闭塞等（图1）。微血管被栓塞物或局部血栓（由原始血栓的栓塞碎片或局部血小板激活形成）阻塞，是导致无再灌注现象的主要机制之一。无再灌注可能是急性缺血性卒中成功再通后预后不良的重要原因。 图1.卒中无再灌注发生机制
溶栓治疗可能有效预防无再灌注现象。CHOICE试验表明，在急性缺血性卒中患者成功进行血栓切除术后，静脉注射阿替普酶（rt-PA）对其神经功能结局具有积极的作用。近年来，一些临床试验研究了在EVT后，直接注入动脉（AI）的替奈普酶对再通程度的影响。替奈普酶是一种第三代溶栓药物，与rt-PA相比具有一些优势，如更高的纤维蛋白特异性TNK，对再通和出血风险具有益处，还具有更长的半衰期，从而简化了药物的给药过程（图2）。 图2.重组链激酶
POST-TNK、ATTENTION-IA和ANGEL-TNK研究正在探索不同剂量方案的动脉内替奈普酶，其中POST-TNK和ATTENTION-IA研究采用0.0625 mg/kg剂量，而ANGEL-TNK研究采用0.125 mg/kg剂量。然而，这些剂量的选择是基于以往研究（例如CHOICE研究）中使用的静脉内阿替普酶剂量的既定比例，或者是根据试验指导委员会的建议，而不是通过系统的剂量递增研究确定的。因此，在成功进行血管内取栓（EVT）后，对于大血管闭塞（LVO）患者，动脉内替奈普酶的最佳剂量、安全性及有效性仍不清楚。迫切需要确定在成功EVT后，哪种剂量能够在LVO患者中实现疗效和安全性的最佳平衡。 研究设计 DATE 研究是一项 1B/2A 期 剂量递增临床试验，旨在评估LVO患者在成功接受EVT后，辅助应用动脉内替奈普酶的安全性与有效性。研究聚焦于发病 24 小时内进行 EVT 的患者，以探索最佳的动脉内替奈普酶剂量，以提高再灌注效果并降低并发症风险。 1B 期试验采用非随机剂量递增方案（14+8 计划）。每个剂量水平 初始纳入14例受试者。若>2例剂量限制毒性（DLT，主要指症状性颅内出血 sICH） 发生，则升至下一剂量。若 DLT 发生 2/14 例，则增加 8 例受试者（共 22 例）。若在 22 例患者中 DLT 发生率 ≤13.6%（2/14+0-1/8），则继续提升剂量。若 DLT 发生率 ≥18.2%（2/14+2/8） 或 ≥3/14 例，则该剂量不安全，前一剂量为最大耐受剂量（MTD）（图3）。 在第1b期试验中，根据结果，将由数据安全监测委员会（DSMB）和研究人员共同选择两个剂量（A和B）。 图3. 1B期研究剂量递升
2A 期试验进一步评估最佳剂量的安全性和有效性。在第2a期，将招募总计157例新患者，其中46例患者分配到A组，46例分配到B组，另外65例患者分配到对照组（图4）。 图4. 2a期研究设计
在1B期，主要终点是在24小时内sICH的比例，根据改良海德堡出血分类（HBC）进行诊断，诊断依据包括：1）临床恶化；2）影像学发现；3）因果相关性评估。 研究结果 2023年7月至2023年12月，48例患者在中国的7个中心被纳入1B期，并分配到剂量递增组。 2024年2月至2024年8月，在23个研究地点对369例急性缺血性卒中患者进行了筛选，其中157例患者（42.5%）在2A期被随机分配接受替奈普酶0.03125 mg/kg（n=46）、0.0625 mg/kg（n=46）或对照组（n=65）。 在2A研究期间，中位年龄为71岁，女性占比43.3%。在0.0625 mg/kg剂量组中，基线ASPECTS评分中位数（四分位间距）为8（6-9）；在0.03125 mg/kg剂量组中为8（8-9）；在对照组中为8（7-9）。各组基线特征相似，但对照组中颅内颈内动脉闭塞的比例显著更高（图5）。 图5. 2a研究患者基线特征
1B期间，共有14例患者纳入第一层级，接受了0.03125 mg/kg剂量的替奈普酶治疗，其中1人出现24小时内的症状性颅内出血（sICH）。因此，进入下一个剂量水平0.0625 mg/kg，纳入了14例患者。然而，在这14例患者中，有2人出现了剂量限制性毒性（DLT）。随后，又在同一剂量水平纳入了8例额外的受试者，未再出现sICH。当剂量增加到0.125 mg/kg时，12例纳入的受试者中有3例出现sICH。由于安全性问题，研究未继续增加剂量，并选择0.03125 mg/kg和0.0625 mg/kg这两个剂量进入2a期研究（图6）。 图6.1B期间研究结果
2A期研究主要疗效终点结果显示，在对照组的65例患者中，有22例（33.8%）达到主要疗效终点；在接受0.03125 mg/kg剂量的46例患者中，有17例（37.0%）达到主要疗效终点（调整后RR为0.85，95%CI 0.54至1.35，P =0.50）；在接受0.0625 mg/kg剂量的46例患者中，有20例（43.5%）达到主要疗效终点（调整后RR为1.15，95% CI为0.73-1.80，P =0.55）。 在90天时改良Rankin量表（mRS）评分为0至2的患者比例方面，对照组为50.8%，接受0.03125 mg/kg剂量的患者为50.0%（与对照组相比调整后RR为0.91，95% CI为0.64-1.32），接受0.0625 mg/kg剂量的患者为56.5%（与对照组相比调整后RR为1.12，95% CI为0.68-1.43）。需要注意的是，根据表2的数据显示，95%CI应为0.8-1.56。（图7） 图7.2A期研究结果
研究结论 本研究发现，在发病24小时内，对于大血管闭塞性急性缺血性卒中且小梗死核心的患者，在成功进行血管内取栓后给予替奈普酶0.03125 mg/kg或0.0625 mg/kg剂量是安全的。然而，由于本研究的局限性，尤其是样本量和研究范围的限制，无法明确确定这些剂量的疗效。需要通过更大规模的研究进一步验证，以评估潜在的治疗效益，并优化改善该患者群体临床结局的最佳剂量策略。 ETERNAL-LVO试验：替奈普酶大血管闭塞性卒中治疗时间窗延长探索，失利结果的回顾与解读 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在大会的Closing Main Event专场上，澳大利亚皇家墨尔本医院Yogendrakumar V教授报告了3期临床试验ETERNAL-LVO结果，试验旨在探索替奈普酶应用于大血管闭塞性卒中患者延长治疗时间窗的潜在机会。然而由于受到COVID-19大流行的影响，试验结果未达预期，相关研究方案与结果仅供学界探讨交流。 研究背景与方法 对于急性缺血性卒中（AIS）发作4.5小时内的静脉溶栓，替奈普酶相较阿替普酶的优势已在多项非劣效性随机化试验中得证，超出4.5小时治疗窗应用替奈普酶的增益性仍不明确。血管内血栓清除术（EVT）作为大血管闭塞性AIS的有效疗法，严格受限于治疗时间窗，来自乡村偏远区域或需转院至综合性卒中中心的患者往往超出当前设定的最佳治疗时间窗，如何增加这类患者的救治机会是亟待解决的临床难题。 ETERNAL-LVO是澳大利亚一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签、盲终点、临床3期优效性试验（NCT04454788），旨在评估替奈普酶能否延长治疗时间窗改善颅内缺血性半暗带组织的再灌注。试验纳入前循环大血管闭塞（acLVO）性AIS症状发作24小时内的成年患者，他们的改良RANKIN量表（mRS评分）<3分，符合静脉溶栓的条件，CT灌注成像（CTP）显示存在可挽救脑组织，且缺血核体积<70 ml、缺血半暗带体积>15 ml、灌注与缺血核体积比率>1.8。患者入组后按1:1随机分配（图1），接受静脉推注替奈普酶（0.25 mg/kg）或标准化护理（SOC），后者在于根据临床医师的诊疗静脉注射阿替普酶或不需溶栓治疗。继上述分组药物治疗后，仍可遵循临床决策采取EVT疗法。 图1 . 试验流程
试验主要终点是随机化后3个月各治疗组mRS 0-1分（无残疾）或保持基线分值的患者占比，次要终点为3个月时各组mRS 0-2分患者占比、mRS顺序分析、溶栓后再灌注率。安全性终点为3个月时症状性脑出血率、全因死亡率、mRS 5-6分（重度残疾或死亡）患者比率。 研究结果 试验共入组244例患者，调整后意向治疗分析集（mITT）共包括242例，替奈普酶组120例，SOC组122例，符合方案集分别为115例和112例。基于mITT的患者基线特征如图2所示，中位年龄73岁，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）14分（满分42分，得分越高病情越严重），以女性居多，30%为转院患者；接受EVT治疗的比率以SOC组（82%）高于替奈普酶组（76%）。 图2 . 患者基线特征
基于mITT的主要终点发生率，即随机化后90天mRS 0-1分患者比率，替奈普酶组为37%，SOC组为43%，校正风险比（aRR）为0.90（P =0.49）。次要终点mRS顺序分析如图3所示，其中mRS 0-2分患者比率在两组保持相当（61% vs. 65%，aRR 0.97）。其他次要终点溶栓后再灌注率（21% vs. 17%）、早期神经系统症状改善率（60% vs. 57%）、全因死亡率（9% vs. 7%）及症状性颅内出血率（4% vs. 1%），均以替奈普酶组较高，但与SOC组的差异并不明显。两组的其他严重不良事件率均为15%。 图3 . 主要终点与次要终点结果
针对年龄、性别、治疗时间窗分段、基线NIHSS得分、有无转院、大血管闭塞程度分级等变量的大部分亚组分析中，以mRS顺序分布为终点指标，两组治疗结果保持相当；仅在符合方案集（n=217）的转院患者亚组中，替奈普酶显著优于SOC，风险比值比OR 2.61（95%CI 1.07-6.40）。此外转院患者的溶栓后再灌注率也以替奈普酶优于SOC（25% vs. 17%）。 研究结论 在ETERNAL-LVO研究中，对于治疗时间窗0-24小时的LVO患者，替奈普酶未展现出相比标准护理的优效性。由于2020年8月试验刚启动便遭遇新冠大流行，患者招募提前终止，干扰了研究结果。研究者提议后续扩大患者类型，继续探寻延长卒中溶栓治疗时间窗的机会。本试验唯一的积极发现是，转院患者经替奈普酶治疗的90天结局更佳，不过这可能有其他医疗因素的贡献，尚不足以定论。
HOPE研究：缺血性卒中患者症状发作后4.5-24小时内静脉注射阿替普酶仍可显著提高无残疾功能结局 静脉溶栓是缺血性脑卒中再灌注治疗的基础，然而4.5小时的治疗窗限制了IVT的使用。既往试临床试验和荟萃分析表明，在影像学筛选的患者中，阿替普酶在卒中发作后4.5-9小时内具有良好的疗效。然而，关于阿替普酶在超过9小时治疗窗且存在可挽救组织患者中的安全性和有效性的证据仍然有限。在ISC 2025大会的Closing Main Event专场上，来自浙江大学医学院附属第二医院的楼敏教授公布了阿替普酶静脉给药治疗发病时间在4.5-24小时的缺血性卒中患者的HOPE研究最新结果，证实与接受标准抗血小板治疗的患者相比，在卒中症状首次出现后24小时内服用溶栓药物阿替普酶可使患者康复率提高50%。 研究设计 HOPE研究是一项在中国26个卒中中心进行的多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法结局试验。研究纳入在4.5-24小时内出现急性缺血性卒中（AIS）临床症状且灌注成像显示有可挽救组织的成年患者，随机按1:1分为两组，一组接受0.9 mg/kg，最大剂量90 mg的溶栓药物阿替普酶治疗（阿替普酶组），另一组根据2018年中国急性缺血性卒中诊断和治疗指南，由研究者自行决定接受抗血小板治疗的标准卒中护理（标准治疗组）。 主要终点为90天达到非残疾功能结局的患者比例（mRS评分0~1）。主要终点的风险比根据年龄、基线时的临床严重程度和发病至随机化时间进行了调整。次要终点为90天患者独立康复的比例（mRS评分0~2）、90天mRS评分达到0-3分的患者比例、90天mRS评分的顺序分布和重大神经功能改善定义为与初始缺损相比，NIHSS评分改善≥8分，或在24小时或7天时达到评分≤1。安全性终点是随机分组后36小时内发生症状性脑出血、36小时内发生脑实质出血及90天内的全因死亡率。 研究结果 研究共纳入372例患者；186例患者被随机分配接受静脉注射阿替普酶治疗，186例患者接受标准药物治疗。患者的平均年龄为72岁，43%为女性。不到3%的患者接受了抢救性血管内血栓切除术（阿替普酶组3例，标准药物治疗组7例）。 阿替普酶组达到主要终点的患者百分比为40.3%，而标准治疗组为26.3%（aRR 1.52；95%CI 1.14-2.02）。 在次要终点方面，阿替普酶组90天时mRS 0~2分患者比例为55.4%，标准治疗组为45.7%（aRR 1.20，95%CI 1.00-1.45）；mRS 0~3分患者比例为64.5%，标准治疗组为61.3%（aRR 1.05，95%CI 0.91-1.22）。阿替普酶组24小时后主要神经系统改善的患者比例为21.0%，标准治疗组为12.9%；阿替普酶组7天时主要神经系统改善患者比例为35.5%，标准治疗组为27.2%。 图4. 次要终点
在安全性终点方面，阿替普酶组和标准药物治疗组的90天死亡率相当，为10.8%，随机化后36小时内症状性脑出血的发生率分别为3.8%和0.5%，36小时内实质性脑出血发生率分别为7.6%和3.3%。 图5. 安全性终点
研究结论 研究结果表明，与标准药物治疗相比，在卒中发作后4.5-24小时内，在影像学确认存在可拯救脑组织的卒中患者静脉注射阿替普酶显著提高了患者无残疾功能结局的比例。接受阿替普酶治疗的患者症状性颅内出血的增加并没有导致死亡率的差异。对于缺乏进行血栓切除术的条件或指征的患者，研究结果支持延长静脉溶栓的治疗窗。 PEARL试验：机械取栓后动脉内应用阿替普酶治疗急性缺血性卒中有良好的预后 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在会议的Closing Main Event专场上，来自中山大学孙逸仙纪念医院的唐亚梅教授公布了PEARL试验的最新结果，旨在探索急性缺血性卒中（AIS）大血管闭塞（LVO）患者，机械取栓（MT）后动脉内使用阿替普酶对患者功能预后的影响，为临床治疗提供了重要的参考依据。 研究背景 尽管MT治疗AIS的再通率超过70%，但患者90天良好预后（mRS评分0-1）的比例仍有限。此前研究显示，动脉内使用阿替普酶或许能改善患者预后，但这一结论尚需更多证据支持。因此，PEARL试验旨在明确MT后动脉内使用阿替普酶，相较于单纯标准药物治疗，能否提高前循环LVO卒中患者90天的功能预后，同时评估其安全性。 研究方法 PEARL研究是一项由研究者发起的多中心、前瞻性、随机对照、开放标签且盲法评估终点（PROBE）的试验。研究纳入发病24小时内、前循环LVO、NIHSS评分6-25且MT术后eTICI评分稳定在2b50-3的AIS患者。患者按1:1随机分组，分别接受动脉内阿替普酶（0.225 mg/kg，最大剂量20 mg）联合标准药物治疗，或单纯标准药物治疗，并依据研究中心和MT前是否使用静脉溶栓进行分层。 研究的主要终点是90天改良Rankin量表（mRS）评分0-1的患者比例；次要终点包括90天mRS评分分布、90天mRS评分0-2或0-3的患者比例、48小时NIHSS评分0-1或降低≥10分的患者比例；安全性终点为36小时内症状性颅内出血（根据海德堡标准）、36小时内任何颅内出血（根据海德堡分类）以及90天内全因死亡率。 研究结果 研究于2023年8月1日至2024年10月16日，在28个卒中中心成功纳入324例患者，每组各有1例患者失访。基线资料显示，两组患者在年龄、性别、合并症、卒中病因、闭塞部位等方面均衡可比。 在疗效终点方面，主要终点上，动脉内阿替普酶组90天mRS评分0-1的患者比例为44.8%，显著高于标准药物治疗组的30.2%（RR：1.45，95%CI 1.08-1.96；RD：14.99，95%CI 3.71-26.27；P =0.01） 。 次要终点中，90天mRS评分分布的组间差异无统计学意义（genOR：1.23，95%CI 0.92-1.54；P =0.10）；90天mRS评分0-2和0-3的患者比例，以及48小时NIHSS评分相关指标，两组间差异也均无统计学意义。 安全性终点上，动脉内阿替普酶组和标准药物治疗组在36小时内症状性颅内出血（RR：0.85，95%CI 0.43-1.69；RD：-0.86，95%CI -3.86至2.15；P =0.67）、36小时内任何颅内出血（RR：1.22，95%CI 0.92-1.63；RD：6.33，95%CI -2.29至14.95；P =0.17）和90天内全因死亡率（HR：1.60，95%CI 0.88-2.89；RD：7.19，95%CI -0.03至14.42；P =0.12）方面，差异均无统计学意义，表明动脉内使用阿替普酶未显著增加颅内出血和全因死亡风险。 亚组分析显示，在不同年龄、MT前是否使用静脉溶栓、NIHSS评分、闭塞部位、血糖水平、eTICI评分、基线ASPECTS值及取栓次数等亚组中，动脉内阿替普酶组90天mRS评分0-1的相对获益趋势基本一致，但部分亚组结果的差异无统计学意义。 研究结果 研究表明，对于发病24小时内的前循环LVO卒中患者，在MT成功再灌注后动脉内使用阿替普酶，与单纯标准药物治疗相比，能显著提高患者90天良好预后的概率，且不会显著增加症状性颅内出血和全因死亡风险。这一研究为AIS-LVO患者的治疗提供了新的有效方案，不过研究也存在一定局限性，如开放标签设计可能带来偏倚等。未来还需更多研究进一步验证该结论，并探索更精准的治疗策略，以更好地改善患者预后。
ATIS-NVAF试验：缺血性卒中合并NVAF和ASCVD患者，OAC单药治疗在降低出血风险方面优于联合治疗 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在会议的Closing Main Event专场上，来自日本NHO大阪国立医院的Shuhei Okazaki教授公布了ATIS-NVAF试验的最新结果，聚焦于非瓣膜性心房颤动（NVAF）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的缺血性卒中患者，对口服抗凝剂（OAC）单药治疗与OAC联合抗血小板药物治疗的临床获益和风险进行了评估。 研究背景 对于同时患有卒中、NVAF和ASCVD的患者而言，其缺血性事件复发风险极高。联合使用抗凝剂和抗血小板药物虽可能增强对缺血事件的预防效果，但会增加出血风险。此前，AFIRE试验表明，在NVAF合并稳定冠状动脉疾病患者中，OAC单药治疗在疗效上不劣于联合治疗，且显著降低了出血风险。一些观察性研究也提示，在卒中合并NVAF和ASCVD的患者中，OAC单药治疗或许能带来更大的净临床获益。然而，目前尚无随机试验评估OAC单药治疗在卒中二级预防中的作用，该类患者的最佳抗栓策略仍不明确。 研究方法 ATIS-NVAF试验是一项由研究者发起的多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组的IV 期试验，在日本41个研究中心开展，计划招募400例患者。研究的纳入标准较为严格，要求患者为缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）症状出现后8-360天内，患有NVAF且正在接受口服抗凝治疗，同时至少具备一项ASCVD（如缺血性心脏病史、外周动脉病史等），年龄≥20岁，改良Rankin量表评分≤4。排除标准涵盖了近期发生心肌梗死、接受PCI手术等多种情况。患者被随机分为两组，分别接受OAC单药治疗或OAC联合抗血小板药物治疗。 研究的主要终点为随机化后2年内缺血性心血管事件（包括心血管死亡、缺血性卒中、心肌梗死等）和大出血的复合终点；关键次要终点为缺血性心血管事件和缺血性卒中；安全性终点包括大出血以及临床相关的非大出血事件。 研究结果 研究于2017年4月至2022年4月进行，由于资金不足未达到预定样本量，在2023年7月19日的中期无效性分析后提前终止。最终，316例患者纳入主要分析（抗凝单药治疗组157例，联合治疗组159例），患者的中位年龄为77.2岁，72%为男性。 在主要终点方面，单药治疗组和联合治疗组的累积发生率分别为19.6%和17.8%（HR=1.10；95%CI 0.64-1.89；P =0.64），两组差异无统计学意义。关键次要终点中，缺血性心血管事件在两组中的发生率相似（单药治疗组14.2%，联合治疗组11.1%；HR=1.32；95%CI 0.68-2.58）。而在安全性终点上，单药治疗组在大出血以及临床相关的非大出血事件的发生率上显著低于联合治疗组（HR=0.41；95%CI 0.21-0.81；未校正P =0.008）。亚组分析显示，不同年龄、性别、是否存在颈动脉或颅内动脉狭窄等因素，对主要终点影响的差异均无统计学意义。 研究结论 在缺血性卒中合并NVAF和ASCVD的患者中，虽然OAC单药治疗在降低出血风险方面优于联合治疗，但在主要终点上未显示出优越性。这一结果表明，OAC单药治疗在减少出血并发症方面具有潜在优势，尤其适用于同时面临栓塞和动脉粥样硬化血栓性卒中风险的患者。然而，由于该研究存在局限性，如开放标签设计可能引入偏倚、药物选择受医生主观影响、研究对象仅为日本患者，其研究结果的普适性受到一定限制。未来仍需进一步研究，以明确不同种族、不同医疗环境下该类患者的最佳抗栓治疗策略。
LAMP研究：利拉鲁肽治疗急性轻度缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作的2型糖尿病患者具潜在获益 糖尿病是缺血性卒中的独立危险因素。与没有糖尿病的患者相比，糖尿病患者卒中风险高2-4倍，卒中复发风险高2-3倍。传统经典降糖药物胰岛素或磺脲类药物并未显著降低糖尿病患者的大血管并发症风险。2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在大会的Closing Main Event专场上，来自中国暨南大学第一附属医院的朱慧丽教授公布了前瞻性、多中心、随机对照LAMP研究结果，提示在诊断有2型糖尿病（T2DM）的中国轻度急性缺血性卒中（AIS）或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，利拉鲁肽治疗可能降低卒中风险，改善90天预后；但因该研究提前终止，结果需谨慎解释，需要进一步的研究来证实这些潜在益处。 研究背景 糖尿病显著增加卒中发生和复发风险。UKPDS、ACCORD和ADVANCE等研究显示，基于胰岛素或磺脲类药物的血糖控制治疗并未显著降低大血管并发症的风险。即使经过3周的双重抗血小板治疗，12.8%的轻度急性缺血性卒中（AIS）糖尿病患者在90天内复发。糖尿病不仅增加卒中发病和复发风险，而且显著增加不良预后和死亡风险。 尽管高血糖与预后较差有关，但GIST-UK和SHINE研究显示，在急性期强化血糖控制并未改善预后，反而升高严重低血糖风险。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已被证明具有降低2型糖尿病（T2DM）患者心血管事件风险的作用。然而，尚缺乏临床试验来评估其在减少AIS患者卒中复发方面的潜力。研究假设，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可能改善合并T2DM的轻度AIS或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者的卒中风险和预后。 研究方法 LAMP试验为前瞻性、多中心、随机、空白对照、平行组、开放标签、盲法终点（PROBE）试验，在中国27个医疗中心开展，2019年6月25日至2023年12月27日期间，招募患有T2DM的轻度AIS或高危TIA的患者，旨在探讨GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗这类患者的安全性和有效性。 研究入选标准为：年龄≥50岁；症状出现后24小时内有轻度AIS（美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）的T2DM患者；既往卒中史，无后遗症（改良Rankin量表[mRS]≤1）。 主要终点为90天内新发卒中（缺血性或出血性卒中）的比例。次要终点为90天内新发临床血管事件（缺血性卒中、出血性卒中、TIA、心肌梗死、血管性死亡）的比例、90天时mRS≤1以及mRS≤2的患者比例。安全性终点包括90天时的症状性颅内出血（sICH）、全因死亡率以及低血糖事件发生率。 如图1所示，在获得书面知情同意书后，受试者按1:1随机分配进入利拉鲁肽组或对照组。利拉鲁肽组患者在随机分组后1小时内开始皮下注射，每天皮下注射，持续90天。两组均遵循指南接受标准治疗。在第7天、30天和90天收集随访数据。 图1. 研究流程图
研究结果 共有来自27个中心的636例患者被随机分配进行意向治疗（ITT）分析，其中利拉鲁肽组317例患者，对照组319例患者。由于入组率低于预期和由此产生的财务限制，研究提前终止。 利拉鲁肽组和对照组缺血性卒中患者比例分别为95.9%和97.5%。两组患者的基线特征相当。中位年龄为63.5岁，36.3%为女性，90.7%有糖尿病病史。基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平为8.2%。约93.0%的研究患者报告了大动脉粥样硬化和小血管闭塞。6例患者（0.9%）在90天内失访，其中利拉鲁肽组3例（0.9%），对照组3例（0.9%）。 主要终点新发卒中，利拉鲁肽组观察到25例，对照组观察到44例。ITT人群中，利拉鲁肽较对照显著降低卒中复发风险（7.9% vs. 13.8%，HR 0.56，P =0.02，图2）。由于样本量不足，事后统计效能分析证实为67%。 图2. 主要终点结果
如图3所示，在90天时，利拉鲁肽组mRS≤1的患者比例（87.3%）明显高于对照组（77.8%）（OR：1.95；95%CI 1.28-3.00；P =0.002）；mRS≤2的患者比例也明显高于对照组（92% vs. 86.7%；OR：1.77；95%CI 1.06-3.02；P =0.032）。利拉鲁肽组8.5%和对照组15.7%的患者在90天内罹患新的临床血管事件（HR，0.53；95%CI 0.33-0.84；P =0.006）。 利拉鲁肽组0.3%的患者和对照组0.6%的患者出现症状性颅内出血，死亡率分别为0.3%和1.3%（P 值分别为0.5和0.1，图4）。 图4. ITT分析研究终点
亚组分析显示，利拉鲁肽对吸烟者和男性受试者的作用更为明显，提示吸烟状况和性别可能会影响试验药物的疗效（图5）。 研究样本量未达到初始目标，这可能会导致亚组分析中检测相互作用的统计效能降低。 图5. 亚组分析结果
研究结论 LAMP研究是第一项探讨缺血性卒中患者GLP-1受体激动剂的大规模试验，提示在诊断为T2DM的中国轻度AIS或高危TIA患者中，利拉鲁肽治疗很可能降低卒中风险，改善90天预后。对这些提前终止的结果应给予谨慎解释，且需要进一步的研究来证实这些潜在益处。 BEST研究：BXOS110显示出成为急性缺血性卒中神经保护剂的潜力 2025年2月5日-7日，由美国心脏病协会、美国卒中协会举办的国际卒中大会（ISC 2025）在美国洛杉矶隆重举行。在大会的Closing Main Event专场上，来自首都医科大学附属北京天坛医院的李子孝教授公布了BXOS110治疗急性缺血性卒中的多中心随机双盲安慰剂对照2期研究结果（BEST研究），高剂量BXOS110显示出改善缺血性卒中功能结局的潜力，为3期研究提供了方向。
研究背景 BXOS110是一种PSD-95抑制剂，竞争性阻断PSD-95与NMDA受体和nNOS的结合，抑制NMDAR/PSD-95/nNOS复合物的形成，减少NO的产生，从而减轻神经元损伤。在大鼠和猕猴MCAO模型中，BXOS110显示出良好的脑部渗透，持续存在于缺血区域，并显示出神经保护作用，此外还观察到BXOS110可与溶栓药物间隔使用，以防止其分解。在此前开展的动物研究中，探索了BXOS110对成年雄性猕猴MCAO模型再灌注后梗死体积和神经功能障碍的影响，结果显示，与生理盐水和na -1治疗的动物相比，BXOS110治疗的动物模型有降低脑水肿评分的趋势，梗死体积百分比明显降低。 研究设计 BEST研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究。该研究计划纳入300例患者，随机1：1：1分为三组：高剂量BXOS110组给药3.0 mg/kg，最大剂量不超过300 mg；低剂量BXOS110组给药2.0 mg/kg，最大剂量不超过200 mg；对照组给药BXOS110安慰剂，安慰剂在外观上与研究药物相同，但缺乏任何有效的药物成分。所有剂量均静脉给药1次，输注时间控制在10±1分钟内。随访时间为治疗后第2天至第90天。主要终点为卒中后90天改良Rankin量表（mRS）评分在0到2分之间的患者比例，表明良好的功能结果。次要终点包括mRS评分为0到1的受试者比例、mRS评分的分布以及美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的变化。安全性终点包括严重不良事件（SAE）、死亡率和因不良事件退出研究的参与者人数。 研究结果 BEST研究共纳入299例患者，高剂量BXOS110组102例，低剂量BXOS110组99例，对照组98例。主要终点结果方面，90天随访后，高剂量BXOS110组mRS评分在0-2分的患者为87例（85.3%）；低剂量BXOS110组mRS评分在0-2分的患者为78例（78.8%）；对照组mRS评分在0-2分的患者为76例（77.6%）。高剂量组相较于低剂量组显示出显著的统计学差异（P =0.032），与安慰剂组相比虽然无显著统计学差异（P =0.055），但显示出高剂量治疗的潜在获益。（图1） 图1. 随访90天mRS评分结果
次要终点方面，高剂量BXOS110组第10天（或出院）NIHSS≤1或较基线下降≥4的比例为84.0%，低剂量BXOS110组为72.55%，对照组为77.9%。高剂量组相较于低剂量组在改善NIHSS方面具有显著优势（P =0.016）。（表1） 表1. 主要终点及次要终点结果
安全性方面，高剂量BXOS110组SAEs事件发生率显著高于低剂量组和对照组。试验期间研究药物相关AE的发生率在高剂量组、低剂量组和安慰剂组之间无统计学差异，三组的安全性具有可比性。（表2） 表2. 安全性终点结果
研究结论 BXOS110在改善卒中患者90天功能结局方面表现出良好的趋势，特别是在高剂量BXOS110组，显示出改善缺血性卒中功能结局的潜力。尽管高剂量的安全性问题值得仔细考虑，但高剂量和低剂量之间mRS评分的显著差异表明高剂量治疗的疗效更高。这些发现突出了BXOS110作为急性缺血性卒中神经保护剂的潜力，并为未来3期研究的设计提供了有价值的见解。
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