动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球范围内导致死亡和疾病负担的主要原因之一。二级预防是降低ASCVD复发风险的重要策略，而长期管理是实现这一目标的关键。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制是二级预防的核心，前蛋白转化酶枯草菌素9抑制剂（PCSK9i）作为强效降脂药物，为极高危/超高危ASCVD患者或他汀治疗不足或耐受性差的患者提供了重要选择。广东省人民医院黄晓忠教授从长期治疗的需求出发，分析了PCSK9i的选择逻辑与实践，重点比较了目前2大类PCSK9i，包括PCSK9单克隆抗体（PCSK9 mAb）与PCSK9小干扰RNA（PCSK9 siRNA）的特点与应用，以期为临床提供指导和帮助。
在ASCVD二级预防中，长期维持较低的LDL-C水平对于减少心血管事件复发至关重要。研究表明，ASCVD风险与LDL-C累积暴露密切相关，LDL-C升高幅度乘以关联年数，即暴露的“胆固醇年数”。越来越多证据表明，在心血管疾病预防中，降LDL-C治疗持续时间越长越好[1]。
对PCSK9i的成功探索为高危患者的长期管理提供了新的选择。通过抑制PCSK9，增加肝脏对LDL-C的清除，显著降低血液中的LDL-C水平。与传统治疗方法相比，PCSK9i在降低LDL-C方面表现出更强的疗效，并且具有良好的安全性。因此，自首个PCSK9i依洛尤单抗上市以来，其迅速受到国内外多部权威指南推荐。
依洛尤单抗长久、平稳、有效控制LDL-C至靶目标水平，稳定/逆转斑块，显著降低心血管事件
依洛尤单抗在长期降低LDL-C、稳定或逆转动脉粥样硬化斑块以及显著减少心血管事件方面表现出色。OSLER-1研究结果显示，依洛尤单抗治疗5年期间，LDL-C水平持续降低约60%，且不良事件发生率低，随时间推移稳定或呈下降趋势。研究期间未检测到中和性抗体的产生，依洛尤单抗随访5年期间，降脂效果持续稳定[3]。FOURIER-OLE研究显示，依洛尤单抗治疗12周，LDL-C降幅达67%，并平稳维持5年之久[4]。欧洲真实世界HEYMANS证实依洛尤单抗可保证LDL-C在人群水平上变异度低[5]。不仅如此，依洛尤单抗治疗，能长期有效稳定/逆转斑块[6]。并且，心血管结局研究力证，在他汀类药物基础上，依洛尤单抗能显著降低心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点风险达20%（图1）。
图1.依洛尤单抗心血管结局研究
相比之下，阿利西尤单抗心血管事件结果并非全部来自75 mg（中国上市剂型）的使用[7]，且目前暂无冠心病死亡风险降低的证据[8]。对于PCSK9 siRNA，现有证据尚提示在患者人群中降低LDL-C存在一定变异性，并且，目前研究尚不能支持PCSK9 siRNA在心血管获益方面的观点[9]，最早的心血管结局研究结果预计2026年才解锁。
依洛尤单抗长期使用，安全性良好
多项研究证实，依洛尤单抗长期使用，安全性良好。FOURIER-OLE研究旨在评估确诊的ASCVD成人患者使用依洛尤单抗超过5年的长期安全性和耐受性。结果发现，接受依洛尤单抗治疗5年以上（最长达到8.4年），不良事件发生率不超过主研究中原始安慰剂组相应事件发生率（图2）。即使在那些实现极低LDL-C水平的患者中也未发现新的安全性问题。并且，依洛尤单抗不影响肝/肾功能，肾功能不全、轻中度肝功能不全患者无须调整剂量。
图2.FOURIER-OLE：长期安全性
相比之下，PCSK9 siRNA目前已完成3项Ⅲ期双盲随机对照研究，主要安全性数据源自共计1833例患者，最长随访18个月。ORION-8研究提供了一些新的安全性数据，该研究是ORION-3（本身是ORION-1的OLE）、ORION-9、ORION-10和ORION-11研究参与者开放标签扩展。包括原始试验在内，中位随访3.7年，最长随访时间为6.8年。研究结束时，于3274例患者中分析数据。结果显示30.2%患者出现严重不良事件（SAE），5%出现致命性SAE，2.4%AE导致停药。17.8%患者出现糖尿病新发或恶化[10]。2024 ESC年会提及的VICTORION-INITIATE研究表明，PCSK9 siRNA组330天内新发糖尿病发生率达9.2%[11]。因此，《英国医学杂志》独家报道强调，在PCSK9 siRNA类药物的长期安全性被验证之前，应谨慎处方。
总体而言，PCSK9i，特别是依洛尤单抗，凭借其卓越的长期降脂效果、良好的安全性和稳定的疗效，成为了ASCVD高危患者的优选治疗方案。依洛尤单抗不仅能够强有效地将LDL-C控制到靶目标水平，并且能长期稳定/逆转斑块，有效降低心血管事件风险，此外，在长期使用中，安全性良好。诸多优势支撑其成为当前ASCVD患者二级预防长期强化降脂的坚实力量。未来，随着更多临床研究的展开，依洛尤单抗等PCSK9i在ASCVD的管理中将发挥更加重要的作用，从而造福更多患者。
专家简介
黄晓忠 教授
广东省人民医院
广东省人民医院心血管内科主任医师，广东省第八及第九批援藏干部人才，广东省第三、四、五批“组团式”医疗援藏医疗人才。学术任职：西藏自治区胸痛中心联盟副主席、西藏自治区心脑血管急症救治联盟秘书长、广东省医学会援藏工作委员会常务委员、荣获“西藏自治区及广东省民族团结进步模范个人”称号。专业特长：擅长冠心病复杂病变介入诊断及治疗，从事高血压、冠心病、心肌病、心脏瓣膜病，心力衰竭、心律失常、高原心血管疾病防治及研究工作。完成西藏自治区首例血管内超声检查，生物可吸收支架植入等技术项目，发表论文30余篇，主持及完成多项国家级、省级及厅级科研项目。
参考文献：
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编辑：WeNdY
审校：Sissy
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