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文章标题：Mitochondrial dysfunction gene expression, DNA methylation, and inflammatory cytokines interaction activate Alzheimer's disease: a multi-omics Mendelian randomization study
中文标题：线粒体功能障碍基因表达、DNA 甲基化和炎性细胞因子相互作用激活阿尔茨海默病：一项多组学孟德尔随机化研究
发表期刊：J Transl Med
发表时间：2024年10月
影响因子：6.1/Q1
线粒体功能障碍 （MD） 越来越被认为是阿尔茨海默病 （AD） 的关键病理生理因素。由于 MD 基因表达差异可能是 AD 的致病因素或后果，并且这些基因的表达可能受到表观遗传修饰的影响或与炎性细胞因子相互作用，因此，MD 在 AD 中的确切作用仍不确定。
研究方法
对脑转录组数据集进行荟萃分析，以确定与 AD 中 MD 相关的差异表达基因 （DEGs）。我们利用三步 SMR 分析了 AD 全基因组关联研究摘要，分别具有来自血液和脑组织的表达数量性状位点 （eQTL） 和 DNA 甲基化 QTL。通过 SMR 和共定位分析，我们进一步探索了脑 eQTLs 与炎性细胞因子之间的相互作用。
结果分析
1. 差异表达 MD 基因的 Meta 分析
通过荟萃分析纳入五个基因表达数据集，比较阿尔茨海默病（AD）患者（401 人）和健康对照者（HCs，388 人）脑组织中的线粒体功能障碍（MD）相关基因表达。从 GeneCards 获得 1339 个相关性得分≥7 的 MD 相关基因，其中 825 个基因在 AD 和 HCs 之间表现出差异表达。此外，细胞类型特异性富集分析发现差异表达基因在神经系统 27 种一般细胞分类中的兴奋性神经元中显著富集，表明这些神经元在线粒体功能中具有重要调节作用。
2. MD 基因表达与血液中甲基化介导的 AD 发作之间的关联
血液样本研究显示，与 NDUFS8 相关的 SNP 信号在 AD 的 GWAS、eQTL 和 mQTL 研究中显著。DNAm 探针 cg1613285 对 NDUFS8 表达为负影响且对 AD 发病有积极影响，总体上 DNAm 水平降低会使 NDUFS8 表达上调从而降低 AD 风险。同时，SPG7 表达与 DNAm 探针 cg16428612 因果负相关，SPG7 基因表达升高和甲基化水平降低可能增加 AD 风险，假设遗传变异可能通过调节甲基化水平上调 SPG7 表达进而对 AD 产生不利影响。
3. MD 基因表达与 AD 发作之间的关系受脑组织甲基化调节
在脑组织中，DNAm 探针 cg21608792 位于 CLU 上游 105kbp 启动子区域，该位点与 CLU 表达负相关、与 AD 发作正相关，CLU 表达与疾病负相关，结果显示较低 DNAm 水平可增强 CLU 表达降低 AD 风险。同时，较低的 DNAm 水平（cg05721485）与较高的 MAPT 表达有因果关系，MAPT 表达升高和甲基化水平降低可能致病，提出遗传变异可通过影响 DNAm 状态下调 MAPT 表达从而对 AD 起保护作用。
4.与炎性细胞因子相互作用的潜在脑 AD 致病 MD 基因
在脑组织中，确定 LDLR 为与炎性细胞因子相关的 AD 中线粒体功能障碍致病基因，其表达与白细胞介素 -17C 和 STAM 结合蛋白有遗传效应共享，且与患 AD 风险负相关。ACE 是另一个候选致病基因，其表达降低可能在 AD 中起因果作用，且与白细胞介素 18 共定位。PTPMT1 表达对 AD 有害，肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子配体超家族成员 14 和抑瘤素 -M 等炎症因子与 PTPMT1 表达有重叠遗传影响。
文章小结
这项研究增强了我们对 AD 中候选致病 MD 基因的理解，以及利用多组学 MR 方法对基因表达的假定表观遗传修饰。我们通过共定位分析进一步证明了 MD 基因表达与炎症因子之间可能的相互作用。这些发现确定了 MD 基因在 AD 中的作用，并为涉及 AD 中 MD 和炎症的分子机制提供了新的认识。（如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，nineo非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系nineo哦！）
