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文章标题：From inflammation to depression: key biomarkers for IBD-related major depressive disorder
中文标题：从炎症到抑郁：IBD 相关重度抑郁症的关键生物标志物
发表期刊：J Transl Med
发表时间：2024年11月
影响因子：6.1/Q1
炎症性肠病 （IBD） 是一种慢性、炎症性和自身免疫性疾病，其与重度抑郁症 （MDD） 共病的发生率显著高于一般人群。然而，许多患者缺乏适当的认可和必要的心理健康治疗。我们旨在确定 IBD 合并 MDD （IBD-MDD） 发展所涉及的潜在生物标志物和机制。
研究方法
利用来自 GEO 数据库的 IBD 和 MDD 相关数据集进行差异基因表达分析、蛋白质-蛋白质相互作用 （PPI） 和通路富集分析、随机森林算法、LASSO 回归分析和疾病预测模型的构建。我们使用 ROC 曲线评估模型的准确性，通过免疫浸润分析探索潜在机制，并使用我们中心队列患者的外周血样本验证候选生物标志物。
结果分析
1. IBD 和 IBD-MDD 的基本人口学特征比较
本研究中 IBD 伴和不伴有 MDD 组的平均年龄和体重指数无显著差异，但 IBD-MDD 组女性比例显著高于 IBD 组。除 IBD 组中性粒细胞绝对计数高于 IBD-MDD 组外，其他常规血清生物标志物如血红蛋白、红细胞沉降率、C 反应蛋白、白细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、血小板、白蛋白、25-羟基维生素 D 以及粪便钙卫蛋白在两组间均无统计学显著差异。
2. IBD 中差异表达基因 （DEG） 的筛选和分泌蛋白的鉴定
从 GEO 数据库收集两个数据集，处理后得到 268 份肠道组织样本和 98 份外周血样本。利用 limma 包筛选差异表达基因，肠道组织有 1403 个，外周血有 143 个。通过火山图和热图可视化 IBD 肠道组织和外周血单核细胞中的差异表达基因。从 Human Protein Atlas 数据库下载分泌蛋白编码基因与 IBD 差异表达基因数据集相交，鉴定出 484 个 IBD 相关分泌蛋白基因，包括与肠道组织相关的 463 个和与外周血单核细胞相关的 37 个。
3. 构建加权基因共表达网络并鉴定 MDD 中的关键模块
使用 MDD 外周血数据集 GSE98793 筛选出 142 个 MDD 相关差异表达基因，包括 75 个上调和 67 个下调基因，并用火山图和热图可视化。进行加权基因共表达网络分析确定 MDD 样本中最相关基因模块，采用软阈值确保共表达网络特性，获得 12 个不同颜色模块，其中灰色模块与 MDD 相关性最高，选择灰色模块中的 430 个关键基因进行进一步分析。
4. 蛋白质-蛋白质相互作用网络以及 IBD 相关分泌蛋白和 MDD 致病基因的功能富集
Cytoscape MCODE 鉴定出 27 个重要模块，其中前两个模块有 93 个 IBD 相关 MDD 致病基因。将这些基因导入 DAVID 在线数据库进行功能富集分析，显示致病基因主要在细胞外区域为分泌蛋白，与粒细胞趋化性和迁移、受体结合及活性有关，且与多种免疫相关通路密切相关，表明 IBD 分泌的蛋白质可能影响 MDD 中的配体-受体结合及免疫调节和炎症反应。
5.诊断生物标志物基因的机器学习筛选
由于 IBD 相关分泌蛋白在 MDD 发生发展中可能起关键作用，其与 MDD 关键疾病基因交集产生 21 个候选基因用于构建疾病诊断模型。利用随机森林算法确定 20 个潜在致病基因（除 CD44），LASSO 回归算法确定 4 个潜在致病基因（HGF、SPARC、ADAM12 和 MMP8），两者取交集得到 4 个共同特征基因。在 MDD 和 IBD 数据集中，MDD 和 IBD患者均上调 HGF 和 MMP8 的表达。
6.IBD 相关 MDD 的预测模型
决策曲线分析表明其有利于诊断 IBD 相关 MDD，ROC 曲线分析评估列线图模型在内部数据集 GSE98793 和外部数据集 GSE39653 中的 AUC 值分别为 0.724 和 0.714，表明列线图模型对 IBD 相关 MDD 具有良好诊断性能。
7.单基因富集分析和免疫浸润分析
对 MDD 数据集 GSE98793 中的 4 个特征基因进行 GSEA 分析，KEGG 富集于多个免疫相关通路，表明其参与 MDD 免疫调节。用 CIBERSORT 算法推断免疫细胞特征，发现 MDD 中仅 2 个浸润免疫细胞有显著差异， MMP8、HGF、ADAM12 分别与不同细胞正或负相关。
8.四种诊断标志物的外部验证
合并 MDD 的 IBD 患者血清 HGF 和 MMP8 水平显著升高，SPARC 和 ADAM12 呈上升趋势。ROC 曲线分析表明 HGF 和 MMP8 有强临床诊断价值，且基于 4 个诊断标志物的联合预测模型的 AUC 值更高，说明列线图对 IBD 相关 MDD 可能有很强诊断价值。
文章小结
研究确定了 IBD 相关 MDD 的 4 个候选生物标志物，包括 HGF 、 SPARC 、 ADAM12 和 MMP8。这些候选生物标志物不仅可以区分 MDD，还可能通过与炎症免疫途径的相互作用导致 MDD 的发生。我们的研究揭示了 IBD 和 MDD 的共同发病机制，为基于血清的 IBD 相关 MDD 的诊断和治疗干预提供了新的见解。（如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，nineo非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系nineo哦！）
