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不同抗凝药物相关的急性肾损伤
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抗凝剂在临床中广泛应用，比如在有肺栓塞、房颤、深静脉血栓等场景下。抗凝剂相关肾病（ARN）是一种被低估但临床上具有重要意义的抗凝相关并发症，其已被证实与慢性肾脏病（CKD）发生率和全因死亡率增加相关。ARN是由过度抗凝引起的一种急性肾损伤（AKI）亚型，其主要病理特征为肾小球大量出血，肾小管充满红细胞及红细胞管型。最初这种AKI在华法林使用的患者中被报道，因此被称为华法林相关肾病，但后来的研究发现，其他维生素K拮抗剂、肝素及直接口服抗凝药（DOACs）也可能导致类似的情况。既往研究显示，高龄、糖尿病、高血压、CKD进展、心血管疾病等是ARN的潜在危险因素。然而，由于大多数可疑ARN患者并未接受肾活检，其患病率可能被严重低估。
2024年北京协和医院肾内科和药剂科合作，陈罡医生等于Cardiovascular Drugs and Therapy发表了一项基于真实世界数据的大规模药物流行病学研究，对不同抗凝剂相关的AKI做了分析（DOI: 10.1007/s10557-024-07558-0）。
· 研究方法 ·
本研究为一项基于真实世界数据的药物警戒研究，利用FDA不良事件报告系统（FAERS）自2004年1月至2023年3月的数据，采用贝叶斯分析和比例失衡测量法等多种算法进行数据挖掘，分析不同抗凝药物与AKI报告之间的关联。研究还比较了不同抗凝药物相关AKI的发生时间、致死率及住院率等因素。
· 主要发现 ·
1） 总体特征：从FAERS数据库中识别到385,074例抗凝药物相关不良事件，另有308,544例与AKI相关的报告。经过筛选后，我们发现有9,313例疑似抗凝药物相关肾损伤的报告，其中近一半来自北美。自2004年以来，抗凝相关AKI的报告逐渐增加，特别是在2016-2020年期间增长显著。在抗凝药物相关AKI发生的患者中，65岁以上者占比达65.37%，男性报告比例高于女性。
2） 药物比较：我们根据四个算法建立的标准在所有13种抗凝药物中比较了AKI的信号。来匹卢定在所有药物中展现了和AKI的最强关联。在口服抗凝药物中，华法林与AKI的关联较小，低于除阿哌沙班外的任何DOACs。另一方面，依度沙班在所有DOACs中表现出较高的潜在肾脏风险。抗凝药物相关的AKI的中位发病时间为36天，几乎一半的病例在抗凝治疗的第一个月内发生。对于不同抗凝药物，发生时间无统计学显著差异。
表1：不同抗凝剂与急性肾损伤的相关性
3） 临床后果：为了评估抗凝药物相关AKI的预后，我们评估了不同抗凝治疗所导致的不良肾脏事件的死亡率和住院率。抗凝药物相关AKI总体导致了22.75%的死亡率和66.54%的住院率，不同药物之间存在显著差异。比伐卢定相关的AKI死亡率最高（56.25%），而与依度沙班相关的AKI则观察到最低死亡率（7.41%）。在住院率方面，华法林相关的AKI患者的住院率最高（76.95%），而依度沙班在所有DOACs中住院率最低（45.79%）。
图1 不同抗凝剂相关急性肾损伤的报道数、住院率、致死率比较（蓝色住院率，红色致死率）
评语
本研究结果显示，抗凝剂相关AKI的发生率高于以往预期，值得引起重视。此外尽管既往研究指出抗凝剂使用后AKI的发生时间在三个月内，我们发现大多数AKI在使用抗凝剂后的一个月内发生，但部分病例如华法林相关AKI在可超过三年的使用后显现，因此患者在抗凝治疗期间应持续监测肾功能。在口服抗凝药中，华法林与AKI的关联较低，其相关的AKI具有最高的住院率；而其他口服抗凝药物虽然住院率较低，但死亡率更高，提示我们对除华法林之外的抗凝药物相关AKI认识可能有所不足，应更多关注这些抗凝剂的使用风险。综上，我们建议未来进一步开展更为详尽的前瞻性研究，以指导个体化抗凝策略，减少抗凝药物相关AKI的发生风险。
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作者：徐秋郁、陈罡等
主编：陈丽萌 吴海婷
责任编辑：闫喜薇
编辑：单月
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