病例拾萃 | 以心肌损害为首发表现的炎性肌病合并原发性胆汁性胆管炎2例

本期介绍北京协和医院内科李君、庞伊云、张博为、周爽、王迁、赖晋智、李梦涛医师2024年9月发表于《中华内科杂志》上的病例报告：以心肌损害为首发表现的炎性肌病合并原发性胆汁性胆管炎2例。

例1

男性，53岁。因发现心律失常8年，心悸2个月，加重伴胸痛3天于2023年3月9日入北京协和医院心内科。患者8年前体检时心电图示窦性心动过缓，未诊治。2年前体检时查肌酸激酶（CK）908 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28 U/L，心肌肌钙蛋白I（cTnI）94 ng/L；当地医院进一步行冠状动脉CT血管造影未见异常，未治疗。2个月前患者出现心悸，伴活动后气短、乏力，查CK 3450 U/L，CK-MB 185 U/L，cTnI 150 ng/L，天冬氨酸转氨酶（AST）102 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）509 U/L，N末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）495 ng/L，谷氨酰转肽酶（GGT）110 U/L，碱性磷酸酶（ALP）91 U/L，总胆红素5.3 μmol/L。3天前患者间断出现静息时心前区隐痛，数秒钟可自行缓解。病程中患者否认肌痛、肌无力、吞咽困难或皮疹，无下肢水肿、尿量减少。既往体健，个人及婚育史无特殊，否认遗传性肌病家族史。入院体检：体温36.6 ℃，脉搏54次/min，呼吸20次/min，血压113/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。心律不齐，可闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。颈屈肌、三角肌、股四头肌肌力轻度下降，无肌肉压痛、肥大、强直阵挛。实验室检查：白细胞9.55×10⁹/L，血红蛋白140 g/L，血小板330×10⁹/L。肝功能及肌酶水平大致同前。红细胞沉降率（ESR）16 mm/1h，超敏C反应蛋白3.22 mg/L；IgG 14.32 g/L（正常参考值7.0~17.0 g/L），IgM 3.57 g/L（正常参考值0.4~2.3 g/L）。促甲状腺激素1.59 μIU/ml，游离甲状腺素1.39 ng/dl，游离三碘甲状腺原氨酸3.19 pg/ml。血尿免疫固定电泳阴性。抗核抗体（ANA）核膜型1∶160（+），胞质型1∶80（+），抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）>400 RU/ml，抗gp120抗体>400 RU/ml。肌炎抗体谱（抗Jo-1、抗EJ、抗OJ、抗PL-7、抗PL-12、抗Mi-2α、抗Mi-2β、抗SRP、抗MDA5、抗SAE1、抗TIF1γ、抗NXP2、抗HMGCR、抗PM-Scl75、抗PM-Scl100、抗Ku、抗SSA52抗体）均阴性。因考虑肌炎可能，入院第2天行双大腿肌肉磁共振成像示，双侧大腿肌肉内见多发絮片状压脂高信号，考虑肌炎可能（图1）。肌电图示，肌源性损害。入院第8天行股四头肌活检，病理示肌源性改变，以肌纤维变性坏死改变为主，伴轻度炎性反应，免疫组化示肌纤维膜主要组织相容性复合体Ⅰ（MHC-Ⅰ）表达轻度增加，个别坏死肌纤维抗C5b-9抗体深染，肌内膜和束膜个别血管阳性着色。心电图示，可疑前壁梗死。超声心动图示，室壁运动普遍轻度减低，左心室收缩功能轻度减低（左心室射血分数50%）。24h动态心电图示，窦性心律，平均心率57次/min，最慢心率41次/min；室性早搏占3.3%，可见T波截断（R on T）现象；1阵室性心动过速，1阵加速性室性心律；房性早搏占1.5%，3阵房性心动过速。心脏磁共振成像（图2）示，左心室、右心室及室间隔心肌多发延迟强化，局部心肌可疑水肿信号伴脂肪浸润，符合肌炎心肌受累表现，左心室、右心室收缩功能略减低。胸部CT未见显著异常。腹部超声未见肝硬化征象。根据2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制订的特发性炎性肌病分类标准^［1］评分，患者评分为8.8分，结合肌活检病理特征，诊断：免疫介导的坏死性肌病合并心肌病变，原发性胆汁性胆管炎（PBC）。予静脉输注甲泼尼龙1 g/d×3 d，继以口服泼尼松（60 mg/d）、环孢素A（75 mg，2次/d）、甲氨蝶呤（15 mg/周）治疗。同时口服熊去氧胆酸（250 mg，3次/d）治疗PBC。患者心悸、气短、乏力明显好转，CK降至785 U/L，CK-MB降至41 μg/L。患者于2023年4月10日出院，出院后患者口服泼尼松逐渐减至10 mg/d，上述症状进一步好转，CK降至83 U/L，CK-MB降至3 μg/L。

例2

患者男性，60岁。因肌无力、胸闷4年余，心悸、胸痛1年于2023年5月18日入院。患者于4年前出现四肢无力，间断活动后胸闷，活动耐量下降，平路行200 m即感气短。外院查CK 876 U/L，CK-MB 159 μg/L，cTnI 91 ng/L，NT-proBNP 407 ng/L。心电图示，V1、V2导联呈QS型，偶发房性早搏。冠状动脉造影示，左前降支近端50%狭窄，第一室间隔支开口90%狭窄，左回旋支近中段狭窄约50%，右冠状动脉近段狭窄约80%。2019年1月在外院行冠状动脉造影，并于右冠状动脉中段置入支架2枚，术后口服阿司匹林（100 mg/d）、氯吡格雷（75 mg/d）、阿托伐他汀（20 mg/d），进行规范冠心病二级预防治疗，但患者乏力、胸闷无缓解。2019年6月于北京大学第一医院查肌电图示肌源性损害。并于该院进一步行左肱二头肌肌活检，病理示炎性肌病样改变，疑诊多肌炎，予患者口服泼尼松30 mg/d，2个月后逐渐减至10 mg/d维持，同时联合口服甲氨蝶呤（15 mg/周）。患者胸闷、乏力好转，CK显著下降（具体数值不详），遂自行停药。2022年5月患者胸闷、乏力再次加重，并出现前胸牵拉运动时隐痛，伴心悸。2022年5月外院行心脏磁共振成像示左心室肌壁间及心内膜下环形强化，考虑炎症性心肌病可能性大，不除外回旋支对应的缺血性改变并存。遂于该院行冠状动脉旁路移植术，术后继续冠心病二级预防治疗，口服阿司匹林（增至100 mg，1次/d），并不规律服用泼尼松（15 mg/d）、甲氨蝶呤（12.5 mg/周）治疗，患者仍有乏力、心悸、胸痛。2023年2月患者自觉上述症状加重，并出现双下肢轻度水肿，为进一步诊治就诊我院。病程中无皮疹、吞咽困难、雷诺现象、关节肿痛等症状。既往史：高血压病史10余年，血压最高170/100 mmHg，服用沙库巴曲缬沙坦（25 mg，2次/d）、倍他乐克缓释片（11.875 mg/d）后血压控制尚可。高脂血症10年。个人史：吸烟20余年，40~60支/d，已戒烟4年。饮酒30余年，平均2~4两/周，已戒酒4年。婚育、家族史无特殊。入院体检：体温36.0 ℃，呼吸19次/min，脉搏66次/min，血压120/70 mmHg。心律不齐，可闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。颈屈肌、三角肌、肱二头肌、股四头肌、臀中肌和臀大肌肌力轻度减退，无肌肉压痛、肥大、震颤、强直。入院后查白细胞9.59×10⁹/L，血红蛋白136 g/L，血小板 104×10⁹/L；ALT 88 U/L，GGT 659 U/L，ALP 252 U/L，CK 514 U/L，CK-MB 12.9 μg/L，cTnI 134 ng/L，NT-proBNP 1215 ng/L；ESR 20 mm/1h，C反应蛋白6.16 mg/L；IgG 10.86 g/L，IgM 2.79 g/L。ANA核膜型1∶160（+），胞质型1∶160（+），抗线粒体抗体（AMA）1∶320（+），AMA-M2 89.89 RU/ml，抗gp120抗体>400 RU/ml；肌炎抗体谱均阴性。因考虑肌炎可能，入院第5天行双大腿磁共振成像示（图3），双侧盆底、臀部肌群、双大腿肌群多发肌肉内见片状长T2信号，皮下组织内见多发迂曲线样长T2信号，符合炎性变化。右上臂磁共振成像示，右侧肱三头肌长头近段炎性水肿可能。心电图示，室性期前收缩，V3~V5可疑异常Q波，Ⅰ、aVL、V5、V6导联ST-T异常。超声心动图示，节段性室壁运动异常，双心房及左心室增大，左心室收缩功能减低（双平面法，左心室射血分数39%），左心室舒张功能减低（Ⅱ级）。24 h动态心电图示，平均心率68次/min，最大心率151次/min，最小心率42次/min，室性早搏占6.3%，12阵室性心动过速（最多由22个组成），可见R on T现象，6阵加速性室性心律。房性早搏占1.9%，9阵房性心动过速，4次长R-R′间期，最长2.2 s。心脏磁共振成像（ 图4 ）示，室间隔、左心室游离壁及乳头肌多发水肿信号，伴静息首过灌注减低及心肌延迟强化，可符合多发性肌炎心肌受累表现，不除外左心室游离壁合并缺血性心肌病变。胸部高分辨CT及腹盆CT平扫未见显著异常。根据2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）制订的特发性炎性肌病分类标准^［1］评分，患者评分为7.7分。诊断多发性肌炎合并心肌病变，多种心律失常及慢性心功能不全；PBC；冠心病。予患者口服泼尼松（60 mg/d）、环孢素A（75 mg，2次/d）、甲氨蝶呤（15 mg/周），并予静脉注射丙种球蛋白20 g/d×3d治疗。同时予熊去氧胆酸（250 mg，3次/d）治疗PBC，辅以沙库巴曲缬沙坦（25 mg，2次/d）、倍他乐克缓释片（11.875 mg/d）、达格列净（10 mg/d）、螺内酯（20 mg/d）进行冠心病二级预防及抗心力衰竭治疗，患者心悸、气短好转，CK降至121 U/L，CK-MB降至5.5 μg/L，NT-proBNP降至771 pg/ml，于2023年6月14日出院。出院后患者继续口服上述药物，出院3个月后患者心悸、气短进一步好转，监测CK降至54 U/L。

心脏并发症是特发性炎性肌病患者的重要死因^［2］。但以心脏受累起病的肌炎较为少见，病初表现常隐匿且缺乏特异性，因此漏诊率和误诊率高，并可因延误治疗而预后不佳。本组2例炎性肌病合并PBC患者，均以心肌损害为首发表现，提示了肌炎-PBC-心肌受累之间可能存在相关性。回顾既往文献，总结了该病的临床特点，可能的发病机制与治疗选择。

例1患者以心悸、活动后气短、乏力为主要表现起病，无典型皮肤表现，血清肌酶升高2年，肌炎抗体谱阴性，肌电图提示肌源性异常；肌肉活检病理示肌源性改变，以肌纤维变形坏死改变为主，伴轻度炎性反应。例2患者以进行性加重的双下肢乏力起病，伴肌酶升高，肌电图提示肌源性损害，抗Ro52抗体弱阳性，肌肉活检病理提示炎性肌病样改变，伴个别破碎红纤维（RRF）、细胞色素氧化酶（COX）阴性肌纤维。例1患者评分为8.8分，结合肌肉活检病理，诊断为免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）；例2患者评分为7.7分，根据特发性炎性肌病分类标准^［2］可诊断为多肌炎（polymyositis）。不同于多数肌炎患者，本组2例患者无肌炎特异性抗体阳性，但均有AMA-M2、抗gp210抗体高滴度阳性，同时胆管酶明显升高，可诊断为PBC^［3］。

AMA，尤其是AMA-M2是PBC的特征性抗体之一，亦可能是一种肌炎相关性抗体。有研究显示，肌炎中AMA阳性与亚临床或临床心脏受累相关，有时甚至早于皮肤、肌肉受累出现^［4］。Zhang等^［5］进行了一项肌炎心脏受累的多中心横断面研究显示，AMA-M2阳性是特发性炎性肌病患者出现心脏并发症的一项独立危险因素。部分研究显示，AMA阳性与室上性或室性心律失常风险相关^{［6 , 7］}，另有研究亦观察到，PBC合并炎性肌病的患者，心脏受累的发生率亦更高^{［8 , 9］}。

特发性炎性肌病心肌受累的临床表现取决于心壁受累层，其中心肌层最易受累；同时临床异质性较大，已报道的表现包括心电图、超声或心脏磁共振成像亚临床病变、自律性或传导异常、各类心律失常、心肌炎、心肌病变，乃至充血性心力衰竭^［10］。部分患者从心脏病变至确诊肌炎的时间间隔较长，且经强化免疫治疗后的5年预后依然不佳^［11］。本组2例患者均以心脏为主要受累器官，临床表现为心悸、胸痛、活动耐力下降，心肌肌钙蛋白、肌酶等升高，24h心电监测提示多发室性心律失常，可见R on T现象和短阵室速，对应心脏磁共振成像可见心肌层炎性改变。

肌炎合并AMA阳性或合并无症状PBC时心肌病变的机制尚不明确。AMA的抗原为线粒体内膜上2-氧代酸脱氢酶复合物的类脂酸，其中AMA-M2的抗原为丙酮酸脱氢酶E2复合物^［12］，是线粒体呼吸链的重要组分。曾有研究报道，具有功能活性的抗体，可能通过阻断线粒体内膜载体蛋白的底物结合位点，影响心肌的能量代谢^［13］，但该过程是否与AMA相关心脏受累有关依然有待证明。与前述肌炎合并PBC或合并AMA阳性时心脏受累表现不同的是，本组2例患者除室上性心律失常外，室性心律失常表现更加突出，且出现R on T和室速等恶性心律失常表现，或可提示AMA-M2、抗gp210抗体对心脏的作用可能不仅局限于心房心肌，对心脏传导系统的影响大于对心肌的影响^［14］。

目前对肌炎-PBC-心肌受累尚无统一的治疗方案。已报道的治疗方案包括静脉注射或口服糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗等^［15］。曾有研究提示，单用糖皮质激素治疗该病患者其心肌受累可能持续加重^［16］；而糖皮质激素联合不同的免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、羟氯喹）治疗，可使患者临床症状及心脏磁共振成像改善^［17］。本组2例患者临床症状及实验室指标亦均在加强免疫治疗后好转，提示积极的原发病治疗对改善心脏功能及预后具有重要作用。针对PBC，此类患者虽多处于PBC的临床前期或无症状期，但早期应用熊去氧胆酸可改善患者肝脏功能，延缓疾病进展，改善患者肝脏预后^［14］。

综上所述，肌炎重叠无症状PBC患者可能易合并心脏受累，对有心脏症状并出现肝酶、肌酶升高的患者，应在鉴别诊断中考虑肌炎等系统性免疫疾病。此外，临床对肌炎患者均需评估有无心脏受累，对合并AMA-M2/抗gp210抗体阳性患者，需高度警惕心脏恶性事件，如恶性心律失常、心功能不全等。早期明确诊断，积极治疗有助于改善患者症状及预后。

第一作者 李君

北京协和医院风湿免疫科2024级博士研究生

通讯作者 赖晋智

北京协和医院心内科 副主任医师

作者  李君 赖晋智

编辑  朱慧伊 李蓉真

策划&审核  孙雪峰

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主编  李雪梅 康红