柏小寅 万梓琪 李艺 蒋青伟 吴遐 徐兵 李享 周如宁 糜家睿 孙颖昊 阮戈冲 韩伟 李冠乔 杨红
本期介绍北京协和医院消化内科杨红、柏小寅，清华大学李冠乔，北京协和医学院万梓琪等2024年3月发表于International Immunopharmacology（IF=5.6）上的论著：Fragility index analysis for randomized controlled trials of approved biologicals and small molecule drugs in inflammatory bowel diseases
研究背景
近年来，生物制剂和小分子药物在克罗恩病（Crohn disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）中的应用日益广泛。绝大多数新药都是基于临床试验研究的结果获得上市。然而，这些药物临床试验结果的稳健性尚未得到充分评估。
研究方法
我们检索已批准用于CD或UC的所有生物制剂或小分子药物（截至2022年12月1日）。通过数据库检索关键词，纳入所有设计为双臂、样本量为1:1的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数据，并计算每项试验的脆弱指数（fragility index，FI）和脆弱系数（fragility quotient，FQ）。
研究结果
本研究共纳入28项RCT，其中9项为关键性试验（影响是否上市）和19项非关键性试验。样本量的中位数为99（IQR：60-262），失访人数的中位数为14（IQR：8-43）。在关键性试验中，FI中位数为8（IQR：4-14），略高于非关键性试验的FI中位数（3，IQR：2-4，p = 0.08）。关键性试验的FQ中位数为0.033（IQR：0.012-0.047），非关键性试验的FQ中位数为0.031（IQR：0.013- 0.054，p = 1.0）。样本量与FI显著相关（Spearman相关系数r = 0.56，95%CI：0.21-0.78，p = 0.003），总事件数与FI也显著相关（r = 0.53，95%CI：0.17-0.77，p = 0.006）。此外，试验结果的p值与FI统一显著相关（p = 0.01），其中p值<0.001的试验组的FI中位数最高（10，IQR：6–17）。结果没有发现任何因素与FQ呈现强相关性。
图1. FI和FQ与p值、样本量及总事件数的关联。
A. 样本量与FI显著相关（r= 0.56，95% CI 0.21-0.78，p = 0.003）；总事件数与FI显著相关（r = 0.53，95% CI 0.17-0.77，p = 0.006）；p值与FI显著相关（p = 0.01）。B. 三者均未发现与FQ有显著相关性。
研究结论
通过FI和FQ评估，上述药物的试验结果对结局变化较为敏感。与非关键性试验相比，为药物监管批准提供依据的关键性研究在结果稳健性上更胜一筹。
结果讨论
高质量的临床试验是评估临床实践有效性的关键基础。RCT是临床证据金字塔的顶端，显著影响各种共识和指南中对患者管理的建议。一般而言，RCT的解释主要依赖于主要结局事件的p值小于0.05的统计显著性和95% CI。然而，在评估干预效果时，还必须考虑效果量指标，如治疗所需的病例数（Number Needed to Treat，NNT）。FI是一种比较新颖的评估结果稳健性的指标，其是指用于确定将显著结果转变为非显著结果所需的最小事件数。本研究分析了上述药物的临床试验稳健性。事实上，这些试验的结果对细微变化较为敏感，而关键性试验由于纳入多国患者，且具有较大样本量，表现出比非关键性试验更高的稳健性。
作者简介
共同第一作者 柏小寅
北京协和医院消化内科副主任医师。主要研究方向：炎症性肠病、胰腺炎。
共同通讯作者 杨红
北京协和医院消化内科副主任、主任医师、博士研究生导师。北京医学会流行病循证医学分会候任主任委员，主持科技部973项目、国自然、北自然等多项自然科学基金等多项项目。
作者 柏小寅 杨红
编辑 朱慧伊 李蓉真
审核&策划 刘晓清
执行主编 江伟
主编 李雪梅 康红
点击 “阅读原文”获取原文
