沈恺妮 林河 常龙 曹欣欣#
#通讯作者
本期介绍北京协和医院血液内科曹欣欣、沈恺妮等医师2024年8月发表于《British Journal of Dermatology》（IF=11.0）上的病例报告：Disseminated Juvenile Xanthogranuloma Harboring a GAB2::BRAF fusion Successfully Treated with Trametinib: a Case Report
【摘要】幼年黄色肉芽肿（JXG）是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（NLCH），其特征为皮肤出现橙红色丘疹，通常会自发消退。然而，具有皮肤外器官受累的患者病程有所不同，少数情况下甚至是致命的。近年来研究表明，MAPK信号通路相关基因突变是NLCH的分子生物学标志，使得这类疾病进入个体化靶向治疗时代[1-3]。本文中，我们呈现了一例有趣的播散性JXG病例，患者携带GAB2::BRAF融合基因，对MEK抑制剂曲美替尼呈现良好的治疗反应。
╱ 病例介绍 ╱
2022年6月，一名9岁女童因皮肤多发橙红色丘疹2年就诊于我科门诊，这些丘疹在两年间进行性加重（图1-A）。外院皮肤病变活检结果显示间质中CD68+/CD168+/CD1a-/Langerin-/BRAF-泡沫样组织细胞弥漫分布，考虑JXG可能性大。起病后6个月，患者出现了多饮和多尿。PET-MRI显示后垂体、脑桥、双侧小脑、双侧基底节和放射冠有异常摄取（影像资料未提供），未见长骨骨骺异常代谢病灶。外院给予长春新碱联合泼尼松治疗，皮肤无明显改善，复查MRI显示颅内病变进展。结合患者临床表现、受累器官及辅助检查，诊断考虑播散性JXG。我们获取了她的石蜡包埋皮肤活检标本，进行了二代测序（NGS）[4]，未发现MAPK信号通路相关基因突变。
经与家属充分沟通，我们给予患者每日1mg（0.025mg/kg体重）曲美替尼（MEK抑制剂）口服的经验性治疗。除了面部出现轻微的痤疮样皮疹和黏膜炎外，患者耐受良好。服药后第2个月即观察到明显的药物疗效，皮肤丘疹缩小甚至消失，服药后10-12个月皮肤达到最大疗效（图1-B）。服药12个月后复查MRI提示颅内病变显著改善（图1-C和D）。我们尝试将曲美替尼剂量减少到隔日口服1毫克，然而几周后眼睑再次出现橙红色丘疹。重复皮肤活检显示皮肤组织中CD68+/S-100+/CD1a-/Langerin-泡沫样组织细胞浸润（图1-E和F）。我们同时对新鲜皮疹标本进行了RNA测序，检测出GAB2::BRAF融合基因。其后我们将曲美替尼药物剂量重新恢复至每日1毫克，皮肤丘疹再度缓解。
图1.（A）和（B）曲美替尼治疗前后患者面部丘疹变化；（C）和（D）曲美替尼治疗前后颅内病变变化；（E）皮肤活检提示泡沫样组织细胞弥漫浸润（×200）；（F）泡沫样组织细胞CD68阳性（×200）。
╱ 讨论 ╱
Janku等人对39名NLCH患者进行肿瘤组织和血浆无细胞DNA分子检测，发现了1例不典型BRAF突变、1例BRAF融合基因以及15例其他MAPK信号通路相关基因突变[2]。在JXG患者中，MAPK信号通路分子遗传学异常的报道相对较少。一项针对55名JXG患者的基因组学分析研究显示，所有患者均未检测到BRAFV600E突变，但首次发现了三种BRAF相关的融合基因，包括RNF11::BRAF、MS4A6A::BRAF和BICD2::BRAF[3]。这些发现进一步支持MAPK信号通路激活是NLCH的重要致病机制[2-3]。我们的病例报道进一步丰富了对JXG遗传学改变的理解，并强调了RNA测序应作为靶向NGS的重要补充检测手段。既往已有临床研究证实了在BRAFV600E野生型或BRAF突变状态未知的NLCH患者中应用下游MEK抑制剂的可行性[5]。本例患者中，我们在发现BRAF融合基因之前就开始了经验性曲美替尼治疗，取得了良好的疗效。其后的二次活检确认了BRAF融合基因的存在，很好的解释了疗效背后的原因。
既往治疗经验显示，NLCH的遗传学改变相对稳定，不易对MEK抑制剂产生耐药。尽管该患者在曲美替尼减量期间经历了疾病波动，但在恢复原剂量后重新获得了疾病缓解。这使得我们相信，重复活检后发现的GAB2::BRAF融合基因并不是新发的遗传学改变，而是病初即存在。研究表明，我们通过药物抑制MAPK通路，可以阻断肿瘤前体细胞的分化和增殖，从而实现临床缓解，但无法根除肿瘤前体细胞[6]。这一现象部分解释了为什么组织细胞病患者在停药后容易出现疾病复发[7]。如何更好地制定药物剂量和疗程将是该领域未来重要的研究方向。
总结而言，该病例的治疗经验告诉我们NLCH患者进行肿瘤分子遗传学检测的重要性，而且推荐进行组织标本的深度RNA测序联合靶向NGS。上述方法将有助于识别患者潜在的药物治疗靶点。
作者介绍
第一作者 沈恺妮
北京协和医院血液内科主治医师
通讯作者 曹欣欣
北京协和医院血液内科主任医师
作者 沈恺妮 曹欣欣
编辑 朱慧伊 李蓉真
策划&审核 孙雪峰
执行主编 江伟
主编 李雪梅 康红
