本期介绍北京协和医院内科王伊帆、钱敏、杨德彦等医师2024年2月发表于《Frontiers in Cardiovascular Medicine》（IF=3.6）杂志上的病例报告：Case Report: Temporary pacing using active fixation lead and invasive electrophysiology studies for immune checkpoint inhibitor associated reversible advanced atrioventricular block
╱ 病例介绍 ╱
患者男，60岁，主诉“发热伴肌痛、心悸1月，加重伴复视3周”入院，基础无高血压及心脏病史，心电图正常。患者于2018年诊断左肺中低分化腺癌合并脑转移，经过5年的手术、放化疗及靶向治疗后，仍有脑转移瘤颅内进展。2022年12月28日，患者接受了第一次免疫检查点抑制剂（ICIs）——帕博利珠单抗200mg——治疗，联合阿美替尼及安罗替尼的靶向治疗。2023年1月8日起，患者出现发热及下肢肌肉疼痛、乏力，活动后心悸、气促，1月15日新发双眼复视，当地医院查心电图（ECG）示心动过速、新发一度房室传导阻滞（AVB）及完全性右束支传导阻滞（CRBBB），当时未予特殊治疗。1月17日患者就诊我院急诊，测生命体征：心率130次/分，血压129/90mmHg，SpO2 96%@RA，呼吸频率16次/分，查体有上睑下垂及四肢肌力轻度下降，心脏听诊未闻及杂音，辅助检查提示CRP 66mg/L、hscTnI 39778ng/L、CK 18325U/L、CK-MB 163.6μg/L、NT-proBNP 2293pg/ml，ECG可见室速（心室率130次/分）（图1A）。在急诊期间，患者反复发生晕厥，多次复查ECG可见高度AVB伴室性逸搏，晕厥时心率在20-50次/分（图1B）。急诊予异丙肾上腺素、阿托品治疗后仍无法提高心率，遂于1月18日行床旁经右股静脉临时起搏器植入。术后患者心率稳定，完善心超示左室射血分数66%，未见节段性室壁运动异常。结合病史考虑患者诊断为免疫检查点抑制剂相关心肌炎、肌炎，因为存在血流动力学不稳定，对患者进行了高强度的治疗，即甲强龙1g qd冲击治疗3日（后序贯为甲强龙80mg qd，7日后减量为40mg qd，2周后改为口服泼尼松36mg qd，此后每周减量1片）联合IVIG 20g qd×3日治疗。由于患者的症状在激素治疗24h后无改善，根据指南又予托珠单抗640mg once治疗1,2。经上述治疗后，患者高度AVB未见改善，于1月20日更换临时起搏器为心室主动电极（Medtronic 5076-58）+体外脉冲发生器（Medtronic Adapta ADSR01）的半永久起搏器，起搏心率80bpm。起搏器置入后监测患者循环稳定，进一步完善肌活检，活检病理可见肌纤维坏变区域CD4+、CD20+及CD68+细胞聚集，肌纤维膜MHC-I表达增加（图2）。因为考虑到起搏器电极脱落的风险，故未行心肌活检。经过3周的内科治疗，患者一般情况好转，为更换半永久起搏器为永久起搏器，于2月6日再次收治入院。住院期间复查hscTnI 714ng/L、CK 1009U/L、CK-MB 133.1μg/L、NT-proBNP 1770pg/ml。对起搏器行程控下调起搏心率提示患者心脏传导系统出现恢复迹象（ECG由高度AVB变为二度I型AVB，图3A），2月21日行Holter示二度I型AVB及CRBBB。为评估患者心脏传导系统恢复的可能性，于3月3日完善心脏电生理检查。结果显示，在基线时，体表心电图为窦性心率，AV 3∶2文氏传导，AH间期由106ms增加至172ms，HV间期均为81ms（图3B和3C）；在心房起搏下（S1S1 600ms），AH间期由141ms延长至169ms，HV间期不变（85ms）（图3D和3E），提示患者阻滞位于希氏束以上，存在传导恢复可能，遂调整治疗策略，继续激素治疗，未予更换永久起搏器，于门诊随诊。在随诊期间，患者多次复查ECG、Holter及7日长程心电图，4月13日（激素减停）行7日长程心电图示基本心律为窦性心律，平均心率80次/分，最大心率154次/分，二度I型AVB及2∶1传导均发生于夜间睡眠时。4月25日对起搏器进程程控，结果显示过去1个月内心室起搏频率仅占0.5%，于当日拔除了半永久起搏器。5月18日门诊复查ECG恢复一度AVB合并CRBBB（图3F）。
图1
A 室速
B 高度房室传导阻滞
图2
A HE染色：肌细胞间单个核细胞浸润
B CD4+细胞免疫组化（白色箭头）
C CD68+细胞免疫组化（白色箭头）
D CD20+细胞免疫组化（白色箭头）
图3
A 二度I型房室传导阻滞
B和C 电生理-基线 （A，心房电位；CS，冠状窦；H，希氏束电位；RV，右心室；V，心室电位）
D和E 电生理-心房起搏（A，心房电位；CS，冠状窦；H，希氏束电位；RV，右心室；V，心室电位）
F 一度房室传导阻滞及完全性右束支传导阻滞
╱ 分析与讨论 ╱
近年来，ICIs的应用极大地改善了肿瘤患者的预后，与此同时，免疫相关不良反应（irAEs）的发生率也在增加。心肌炎是最常见的心血管系统irAEs，其发生率约为1%，但病死率可达50%3，尤其在合并AVB时。在一项回顾性研究中，有17%的ICIs相关心肌炎患者合并完全性AVB，这些患者在入院30天内的全因死亡率更高（48%对22%）4。
ICIs引起心脏传导系统损伤的确切机制尚不清楚，T细胞、抗体和细胞因子可能在其中发挥作用5。回顾文献发现，部分病例中ICIs引起的心脏传导阻滞是可逆的，经治疗，传导系统恢复时间从2天到2个月不等6-9。而越早启动治疗，尤其是尽早使用糖皮质激素，患者的临床预后越好，这可能是因为糖皮质激素具有抑制淋巴细胞活性并抑制细胞因子合成的作用8，从而控制心肌炎症。
对于严重的AVB，目前的指南建议进行起搏治疗2,10，若为完全性AVB或高度AVB建议使用永久起搏器治疗。根据指南，在心肌炎引起的传导异常中，若引起血流动力学不稳，需行紧急起搏治疗，可选择的起搏方式有传统的临时起搏器或脉冲发生器体外留置的心室主动电极单腔起搏器（半永久起搏器），在根据后续传导系统的恢复情况，决定是否更换为永久起搏器。在ICIs相关完全性AVB的患者中，也有Meta分析显示及时植入起搏器与患者预后改善相关8。但由于ICIs相关传导异常恢复情况的不确定性和恢复时间的差异性，起搏器的选择值得慎重考虑。一方面，传统的临时起搏器具有电极易脱落、制动及血栓栓塞等操作相关不良反应11-13；另一方面，可逆性的AVB不应使用永久起搏器治疗。脉冲发生器体外留置的心室主动电极单腔起搏器可将电极固定在心肌上，避免了传统临时起搏器的劣势，更适用于需要起搏治疗但不适合永久起搏器或者传导阻滞可能可逆的病人。本病例中，我们创新地对该患者使用了半永久起搏器作为一种桥接治疗，并通过密切的随访观察，确认心脏传导系统恢复后再移除起搏器，既不延误患者的治疗，又避免了不必要的永久起搏器的植入。
对该患者，我们还进行了电生理（EPS）检查以评估ICIs相关AVB的心脏传导系统。对比既往文献报道14，在文献中，患者基线的体表ECG表现为窦性心律、高度AVB、3∶1至2∶1下传，PR间期和RR间期分别为302ms和1350ms，AH间期为108ms, HV间期最大为219ms；在心房起搏下存在持续的AVB，2∶1下传。该EPS结果提示阻滞发生在希氏束以下，最终患者植入了永久起搏器。与前例不同的是，本例患者EPS表现为AH间期逐渐延长，且HV间期一致，提示阻滞在希氏束以上。这一差异在将来可能可用于判断ICIs相关AVB患者传导恢复的可能性。
综上，我们的病例首次使用脉冲发生器体外留置的心室主动电极单腔起搏器治疗ICIs相关高度AVB，在不明确传导阻滞是否可逆的情况下，这种半永久起搏器作为一种桥接治疗，给心脏传导系统的恢复提供了时间。同时，EPS检查结果为判断传导系统可否恢复提供了可能的预测指标。
作者介绍
第一作者 王伊帆
北京协和医院重症医学专业型硕士研究生，师从翁利教授
通讯作者 杨德彦
北京协和医院心内科副主任医师，北京医学会心血管病学分会第九届委员会心电生理与起搏学组委员，中国心电学会遗传性心律失常心电图工作委员会常委，中国生物医学工程学会心律学分会青年委员。主持院校心电图教学改革教学课题两项，主持中央高水平医院临床科研青年项目课题一项。
作者 王伊帆 杨德彦
编辑 朱慧伊 李蓉真
策划&审核 孙雪峰
执行主编 江伟
主编 李雪梅 康红
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