人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）在全球范围内广泛分布，其最常见的临床表现是皮肤疣。
尽管疣有多种治疗方式，然而很多患者的病情持续且难治。Efrat Bar-IIan 等学者回顾性了 2017 年 1 月至 2021 年 3 月间接受皮损内注射 9 价 HPV 疫苗治疗的 20 例顽固性疣患者，评估了其临床有效性和安全性，研究结果刊于《J Dermatol》。
研究概况
20 例患者（13 例成人和 7 例儿童）的顽固性疣主要发生在手掌和足底，成人的平均持续时间为 5 年，儿童的平均持续时间为 2.7 年。
2 例患者有已知的免疫损伤：一例患者患有自身免疫性淋巴细胞增生性疾病，另一例患者有常染色体隐性遗传 DOCK8 突变。大多数患者曾接受过冷冻治疗和 5 -氟尿嘧啶/水杨酸治疗，一些患者接受过激光（主要是二氧化碳）治疗，两例患者接受过电干燥和刮除治疗。
研究者在患者现有的最大的疣体内注射 0.1 ml 的 9 价 HPV 疫苗，每 2 周一次，直至皮损完全清除或共治疗 6 次。对基线时、每次治疗前后的皮损进行拍照留档。
照片由两例独立的皮肤科医生使用研究者整体评分（PGA）进行评价：4 = 反应差（改善 0%～24%）；3 = 反应中等（改善 25%～49%）；2 = 反应良好（改善50%～74%）；1 = 反应优秀（改善75%～99%）；和 0 = 完全缓解。同时采用患者整体印象变化量表（PGIC），共 1～7 分，1 分代表没有变化或恶化，7 分代表显著改善。在长达 14 月（平均 7.1 月）的随访过程中，记录患者的不良反应。
研究结果
20 例患者中，12 例（60%）患者完全缓解（2 位医生评估的 PGA 均为 0 分），8 例（40%）患者部分缓解：5 例（25%）患者反应优秀（平均 PGA 为 1～1.5 分），3 例（15%）患者有中度或较差的反应（平均 PGA ≥ 2 分）。在使用 PGIC 量表的主观评价中，13 例患者（65%）的改善得分为最高分 7 分。20 例患者的平均治疗次数为 5 次。除了注射过程中的局部疼痛外，无其他局部或系统不良反应。在随访期间，也没有复发或加重的报告。
此外，研究者应用多元逐步线性回归模型，纳入年龄、性别、治疗次数、免疫状态、疣体位置、病情持续时间和既往治疗史这些变量，结果显示年龄较大者对治疗有更好的反应，而激光治疗史与预后更差相关。
图 1、图 2 显示了两例患者的疣体完全清除。
图 1. 53 岁男性患者的皮肤疣完全清除：（a）治疗前右足底较大的顽固性疣；（b）皮损内注射 9 价 HPV 疫苗 6 次后。
图 2. 一位 20 岁女性的多发性皮肤疣完全清除：（a）治疗前左足底多发的顽固性疣；（b）皮损内注射 9 价 HPV 疫苗 4 次后。
讨论
HPV 疫苗含有各亚型 HPV 中独特存在的衣壳蛋白 L1 的非感染性 HPV 样颗粒。9 价 HPV 疫苗针对 HPV-6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 亚型。引起寻常疣的主要为 HPV 亚型 1～4，其衣壳蛋白 L1 具有同源性。HPV 疫苗中的衣壳蛋白 L1 可能引起交叉免疫，诱导对多种 HPV 亚型的免疫反应。同时，也有一些皮肤疣是由 HPV 疫苗靶向的亚型所导致的。HPV 疫苗也含有增强免疫反应的佐剂。
目前，已有 2 价、4 价 HPV 疫苗常规接种（肌肉注射）治疗寻常疣的报道，是一种很有前景的、传统治疗的替代方案。也有 3 例 9 价 HPV 疫苗常规接种成功治疗皮肤疣的报道。
此外，有学者进行了皮损内注射 2 价 HPV 疫苗（最大的疣体内注射 0.1～0.3 ml，每 2 周一次，直至完全清除或达到 6 次）和常规接种 2 价 HPV 疫苗治疗皮肤疣的疗效对比，两组各纳入 22 例成人患者。
结果显示，皮损内注射的清除率为 81.8% ，常规接种的清除率为 63.3% 。还有两项研究报道常规接种 4 价 HPV 疫苗的完全清除率分别为 46.6% 和 30.8% 。
HPV 清除和疣体消退取决于细胞介导的免疫反应。皮损内免疫疗法将抗原引入到疣体部位，并诱导 T 细胞介导的全身反应。在注射后主要增加的是 Th1 细胞因子，如白细胞介素 2 和干扰素 γ ，它们可以激活细胞毒和自然杀伤细胞，清除注射部位和非注射部位的皮损。
此外，注射创伤本身也可能诱导免疫反应。注射的抗原可以引发对抗原以及 HPV 的迟发型超敏反应，从而使免疫系统能够识别并清除远处的 HPV、并预防复发。本文报道的皮损内注射 9 价 HPV 疫苗，以及文献中报道的皮损内注射 2 价 HPV 疫苗，疾病完全缓解一般在 10～13 周，显著低于常规接种疫苗后的完全缓解时间。
因此，基于此项研究结果显示的高有效率、安全性、可及性和相对较低的价格，疣体皮损内注射 9 价 HPV 疫苗是顽固性皮肤疣的潜在治疗方案。但未来仍需对照研究来进一步验证。
作者｜冒丹丹
投稿｜luweiying@dxy.cn
参考文献
[1] Bar-Ilan E, Bar J, Baniel A, et al. Intralesional human papillomavirus vaccine for the treatment of recalcitrant cutaneous warts. J Dermatol. 2023;50(11):1373-1380. doi:10.1111/1346-8138.16905
