病例介绍
患者女，3 月龄，因「斑驳状色素减退和色素沉着斑点」就诊。
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患者自出生以来四肢即有斑驳的色素减退斑点和斑块，以及色素沉着性点状角化症。患儿父母否认有任何出生缺陷或围产期事件史。其父亲和祖母出生时有类似的色素异常。无其他系统性受累的证据。
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患儿四肢的色素减退斑点和斑片以及色素沉着性斑点，并可见红色角化过度性斑块和角皮瘤（图 1）。
图 1. 四肢的色素减退斑点和斑片以及色素沉着性斑点（A,B）以及角化过度性斑块和角皮瘤（C；图源：Kim S 等 2024）
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提出的鉴别诊断包括无色素痣、科尔病、遗传性对称性色素异常症、北村网状肢端色素沉着症、斑驳性色素沉着型表皮松解症和无色素痣。
对色素减退和色素沉着的病变分别进行了病理活检，结果显示，色素减退性损害的基底层黑素减少，而色素沉着性损害的黑素含量增加（图 2）。
图 2. 色素减退性损害的病理改变为轻度棘层肥厚和基底层黑素含量减少（A）；色素沉着性损害为轻度棘层肥厚和基底层黑素含量增加（B）（HE 染色，100×；图源：Kim S 等 2024）
对患儿进行了遗传性皮肤和色素异常的二代测序基因检测，发现了一个杂合性错义突变，即 530 号核苷酸位置上的 G 转 A 变异，导致半胱氨酸（C）被精氨酸（R）取代，该变异位于 ENPP1（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1）基因中。根据美国医学遗传学与基因组学学院对序列变异的解释指南，该变异符合「致病变异」。
根据临床病理特征，患者被诊断为科尔病（Cole disease）。为了改善皮肤斑驳，患者接受了 311 纳米准分子激光治疗色素减退性损害，每周一次，治疗持续了 6 个月。父母报告轻微改善。目前尚未发现系统性损害的证据。
病例学习
科尔病（MIM 615522）是一种罕见的遗传性皮肤病，通常呈常染色体显性遗传，由科尔在 1976 年首次报告，其特征为点状角化症伴不规则形状的色素减退斑点，少数情况下有皮肤钙化现象。
ENPP1 由 8 个结构域组成，可根据这些位点的变异对 ENPP1 相关的遗传性疾病进行分类。已知 ENPP1 中的磷酸二酯酶结构域可抑制异位钙化和异常钙处理，系统性损害的婴儿全身动脉钙化、弹力纤维假黄瘤和 2 型低磷酸盐性佝偻病均与这种突变相关。
相对而言，生长调节素 B（SMB）1 和 2 结构域则抑制异常矿化和胰岛素调节，胰岛素调节控制角质形成细胞分化、表皮生长因子信号转导和黑素小体转运，这些过程与表皮的稳态有关。科尔病患者存在 SMB1 和 SMB2 结构域突变。SMB1 和 SMB2 突变所致的胰岛素信号转导受损可能与点状掌跖角化症相关。此外，胰岛素通过蛋白酶激活受体 2（PAR-2）调节黑素小体由黑素细胞转运到角质形成细胞，其突变可能导致黑素小体转运减少。
科尔病通常表现为点状角化症和四肢的斑驳色素减退及色素沉着。皮肤钙化的报道非常少见，还需要进一步的研究和随访来明确科尔病的系统性损害。
科尔病在组织学上无特异性改变。掌跖部位病变通常显示出过度角化、颗粒层增生和棘层增厚。色素减退性病变显示基底层黑素减少，而黑色素细胞数量正常。这表明其病理生理学可能仅与黑素小体转运受干扰有关，而非黑素细胞数量异常。
科尔病还需与表现为混合性色素减退和色素沉着性斑点的遗传性皮肤病相鉴别，包括遗传性对称性色素异常症、北村网状肢端色素沉着症和斑驳性色素沉着型表皮松解症。它们具有类似的特征，基因检测可作为区分工具。
科尔病的皮损通常持续终身而无缓解。本例显示可用准分子激光治疗本病的色素减退性损害，并应持续使用润肤剂。有报告北村网状肢端色素沉着症患者接受 532nm Q 开关 Nd:YAG 激光治疗有效，该方法对科尔病也可能有效，通过减轻色素沉着点来改善病情。
综上所述，本文报告了一例科尔病儿童患者，它是一种遗传性皮肤病，其损害仅限于皮肤。临床医生应了解这种罕见的遗传性色素异常，将其纳入表现为斑驳状色素减退和色素沉着的遗传性皮肤病的鉴别诊断，必要时进行基因检测以求确诊。
作者｜吴大兴
投稿｜luweiying@dxy.cn
题图｜站酷海洛
