肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。其中，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）更是因其侵袭性强、转移早、预后差的特点，成为医学领域亟待攻克的难题。过去，ES-SCLC的一线治疗手段相对单一，化疗是主要选择。但随着医学研究的不断进步，免疫联合化疗逐渐成为新的标准治疗策略，为患者带来了新的希望。然而，面对多种免疫治疗药物，如何选择才能让患者获得最佳的生存获益，成为了临床实践中的关键问题。
一、免疫治疗：开启ES-SCLC治疗新时代
1. 治疗格局的转变：在免疫治疗出现之前，ES-SCLC患者的治疗选择有限，化疗虽能在一定程度上控制病情，但总体生存率仍不理想。免疫联合化疗的出现，打破了这一僵局。如今，免疫联合化疗被《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》推荐为ES-SCLC的一线治疗（I级推荐）方案，可选择的药物包括PD-1抑制剂斯鲁利单抗，以及阿得贝利单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗3款PD-L1抑制剂。此外，替雷利珠单抗和特瑞普利单抗也在相关研究中披露了结果。这使得临床实践从过去的“无药可选”转变为如今的“如何优选”。
2. 研究设计的差异：在众多研究中，研究设计的科学性和严谨性至关重要。ASTRUM-005研究与IMpower133研究同为随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期研究，证据级别高。而CASPIAN为开放标签研究，可能存在试验偏倚。CAPSTONE-1、EXTENTORCH、RATIONALE-312均为国内多中心III期研究，仅入组中国患者，缺乏多人种疗效数据验证。从基线入组来看，EXTENTORCH和RATIONALE-312试验组基线脑转移比例远低于真实世界，而ASTRUM-005入组400例中国患者，基线脑转比例达12.9%，更贴近临床实际。
二、ES-SCLC的特点与一线治疗的重要性
1. 恶性程度高，预后差：ES-SCLC以快速增殖和早期广泛转移为特征，5年生存率低于7%。初次确诊时，60%-88%的患者已有脑、肝、骨或肾上腺等转移，病情发展迅速，预后极差。
2. 一线治疗决定生存预后：在恶性肿瘤的治疗过程中，一线治疗起着决定性作用。四川大学华西医院的研究表明，一线接受免疫联合治疗的ES-SCLC患者中，有43%-66%在早期治疗期间（4.4-6.5个月内）可能出现疾病进展，无法从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获益。这是因为免疫治疗在ES-SCLC中的启动时间相对较晚，导致短期内无进展生存期（PFS）率快速下降，部分患者在用药到起效阶段内发生进展，无法进入维持阶段，失去了获得长拖尾长生存获益的机会。因此，选择更优的一线治疗策略，为患者带来更多PFS获益，对改善患者预后极其关键。
三、不同免疫治疗药物的疗效对比
1. 起效时间与PFS获益：对IMpower133、CASPAIN、KEYNOTE-604、CAPSTONE-1、ASTRUM-005这5项大型三期临床研究分析发现，斯鲁利单抗联合化疗的起效时间最快，仅1.2个月，其余4个方案均在4-6个月。这或许是ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗联合治疗组获得最长中位生存期，降低死亡风险最高达38%的原因。从PFS结果来看，ASTRUM-005研究显示，中位随访19.8个月时，斯鲁利单抗联合化疗组亚裔人群中的中位PFS为6.1个月，较对照组延长了1.8个月。而RATIONALE-312研究的中位PFS为4.8个月 vs 4.3个月，EXTENTORCH研究的中位PFS为5.8个月 vs 5.6个月，这两款PD-1抑制剂联合化疗相较单纯化疗的PFS仅延长6-15天，获益不明显。且仅ASTRUM-005研究HR值低于0.5（HR=0.47），降低疾病进展风险超50%。
2. OS获益与HR对比：相比单用化疗，既往PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗方案对患者OS的提升仅2-2.5个月。ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗为患者带来的中位OS达15.8个月，较对照组延长了4.7个月（HR=0.62，95%CI：0.50-0.76，p<0.001）。RATIONALE-312研究试验组较化疗组的OS相对获益为2个月，EXTENTORCH研究的OS相对获益为1.3个月。从OS的HR值来看，ASTRUM-005研究中患者死亡风险降低了38%，而RATIONALE-312和EXTENTORCH研究患者死亡风险分别降低了25%和20.2%。可见，斯鲁利单抗在疗效数据上优势显著。
四、安全性与循证医学证据
1. 安全性分析：在安全性方面，不同研究对不良事件的定义不同，包括治疗期间出现的AEs（TEAEs）、治疗相关的AEs（TRAEs）以及研究药物或安慰剂相关的AEs。从TRAEs这一维度来看，特瑞普利单抗的TRAEs达到5.4%，高于其他PD-1/PD-L1抑制剂，其安全性需要进一步验证。而斯鲁利单抗自上市至今，已经惠及超4万例SCLC患者，安全性在广泛人群中得到了验证。
2. 循证医学证据支持：网状荟萃分析（NMA）纳入9项随机对照研究，对ES-SCLC一线免疫治疗方案进行综合评价。结果显示，相较其他方案，斯鲁利单抗联合化疗可以为ES-SCLC患者提供更好的OS和PFS，为该部分人群一线治疗的首选方案，并优先推荐给亚洲患者。这一结果与其他4篇Meta分析结论一致，为斯鲁利单抗作为ES-SCLC一线优选治疗策略提供了丰富的循证医学证据，对临床实践具有重要指导意义。
ES-SCLC的一线免疫治疗方案选择，需要综合考虑药物的疗效、安全性以及循证医学证据。斯鲁利单抗凭借其在多项研究中展现出的优势，包括快速起效、显著的生存获益、良好的安全性以及坚实的循证医学支持，成为ES-SCLC一线免疫治疗的优选策略。随着医学研究的不断深入，相信会有更多的治疗方案和药物出现，为ES-SCLC患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。
