今天不分享数据了，说说我的一大长期困惑：
凝胶贴膏剂一致性评价，真的很难吗？
凝胶贴膏是一种常用的外用贴剂，相比普通贴膏剂，具有载药量高、透皮吸收率高、透气舒适、皮肤刺激性小等优势。
产品已在临床应用多年，国内供上市了五款药，分别是：氟比洛芬凝胶贴膏、洛索洛芬钠凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏、酮洛芬凝胶贴膏和吲哚美辛凝胶贴膏。
多年来，此类产品医院市场的销售，一直保持超高速增长，2023年已超过40亿。
销售几乎全部来自氟比洛芬和洛索洛芬两个产品，分别贡献64%和33%的份额。
且只有泰德和九典两个企业在售。
从2020年开始，就有企业按新注册分类，申报氟比洛芬和洛索洛芬的仿制上市。
前前后后100多个受理号，几十个厂家参与，粗略估计，总计投入不少于2亿元。
但遗憾的是，先发者都成了先烈，绝大部分的申请都被否，好多企业已经是二次，甚至三次申报，
凝胶贴膏剂到底难在哪里？是技术难题？还是政策问题？还是另有原因？
在日本，贴膏剂已有40多年的应用历史，非常成熟，主要有凝胶贴膏和热熔胶贴剂两种，共50多家产品获批。
价格也很便宜，常见的氟比洛芬约5元一贴，洛索洛芬钠约9元一贴，年消耗量约50亿贴，并不是什么高大上、高难度的产品。
据了解，凝胶贴膏的主要技术难度是成型工艺复杂。
凝胶贴膏剂的制备需要多种高分子材料和复杂的工艺参数，如物料添加顺序、搅拌时长、搅拌程度和温度控制等。这些因素直接影响药物释放体系的稳定性，需要长时间的技术摸索和经验积累，不同药用辅料的用量比例也会影响药物释放体系，进一步增加了仿制药开发的难度。
但这几年，几十个厂家花真金白银不断摸索，你现在要是告诉我，这些难题还未解决，我是不相信的。
即使有些非关键辅料，不能做到和原研完全一致，也可以通过生物等效性来验证啊。
日本仅采用人体角质层内药物残留量来进行等效性评价；
FDA除血药浓度很低的品种要求做大临床，其他如水杨酸甲酯凝胶贴膏、利多卡因凝胶贴膏用PK-BE即可。
曾经，日本久光制药和远藤国际曾经向美国FDA请愿，要求在美国仿制这两家原研的撒隆巴斯止痛贴片（SPRP）和利多卡因贴片，需要开展验证性临床试验，结果被FDA无情拒绝，FDA觉得没那必要，甚至认为利多卡因贴片的临床终点试验的灵敏度低于药代动力学研究。
洛索洛芬钠贴剂、氟比洛芬贴剂等品种血药浓度较高，检测误差小足以保证准确性，且安全有效性已经过临床多年验证，更倾向于用BE。
国内，CDE在2022年发布了《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》，明确贴剂仿制药可以用PK-BE试验或三期临床试验。
当年，CDE也召开过专家会议，确定可以在Q1/Q2/Q3一致的情况下，用PK-BE替代临床的审评原则。
2023年6月，也召开过专家会议，确定了核心辅料的种类和认定办法。
但是，这些专家意见，都没有落实为明确具体的指导原则。
这还是让企业很难办了，到底该怎么认定为辅料完全一致呢？是做PK-BE还是做三期？
CDE的态度不明确，也就给政策留出了很大的模糊地带。
企业只能继续硬着头皮去尝试，结果还是大量的申请被驳回，白花花银子扔水里，造成巨大的浪费，新的仿制药迟迟无法上市。
监管方坚持高标准，当然是好事，但必须以科学标准为前提基础，同时还要平衡公平和社会效益。
对于氟比洛芬、洛索洛芬凝胶贴膏，上市多年、临床应用成熟、有充分安全性数据的局部用药，是否有必要用最严的监管标准，提高仿制门槛？
对于这样用量大，金额大，参与仿制企业特别多的品种，眼看企业不断试错、碰壁，浪费了大量的资金、资源，却迟迟不出台明确的指导原则，算不算监管上的不作为？
做仿制药，是开卷考试，已经有现成的教材，标准的答案，企业只需要按照标准要求，给出正确答案即可，因此，投入少，速度快，风险小，药价低，产品上市后，能惠及更多患者。
但在凝胶贴膏此类产品上，我们的企业更像是在做闭卷考试，迟迟找不到正确答案。
最终，受损的是谁？受益的又是谁呢？
据说，最近会有结果！
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