书|籍|是|人|类|进|步|的|阶|梯
晨 读 速 递
皮肤T细胞淋巴瘤与度普利尤单抗的使用：
一个多因素且复杂的故事
度普利尤单抗是一种抗IL-4Rα的单克隆抗体，能够有效抑制IL-4和IL-13信号通路。在美国获批作为中重度特应性皮炎的一线治疗，可快速起效缓解瘙痒症状。度普利尤单抗在最近的一项开放标签扩展临床研究中度普利尤单抗展现出相当好的安全性。有假说认为度普利尤单抗的作用机制可能通过抑制Th2细胞通路来恢复Th1细胞介导微环境从而起到预防蕈样肉芽肿（MF）的发生。但更多的报告指出，在使用度普利尤单抗治疗后会出现皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）——尤其是MF/Sezary综合征（SS）——发生或进展。
Lavin等人基于FDA不良事件报告系统（FAERS）中度普利尤单抗使用后报告的淋巴瘤病例进行了一项真实世界药物警戒研究。尽管出现这种情况的病例数不多，但确实发现使用度普利尤单抗的患者皮肤淋巴瘤的风险增加（发生113例，占所有与度普利尤单抗相关的FAERS报告的0.1%，校正后OR=8.81；95%置信区间[CI]=7.1-10.9）。并且有趣的是，度普利尤单抗相关的CTCL只在接受度普利尤单抗治疗的AD患者中表现，而在接受度普利尤治疗非皮肤病的患者中没有发现。此外非CTCL淋巴瘤的风险也未见升高。这些结果提示导致该事件发生的原因可能是多种因素相互作用。
作者认为之前的临床试验中未发现并报告CTCL病例的原因是根据AD诊断标准对患者进行了严格筛选入组。在度普利尤单抗的上市后应用报告中，患者在接受度普利尤单抗治疗时发生CTCL的主要假设是他们最初的AD诊断有误。这些病例最开始就是被误诊为AD的MF/SS病例，随后在错误的诊断下接受了度普利尤单抗的治疗。
在药物警戒数据的基础上Lavin等人进行的研究在数据分析层面确证了在AD患者中使用度普利尤单抗会增加CTCL的风险，但是这些病例的详细临床数据无法获取，包括关于CTCL的诊断标准、严重程度及预后。
在之前报道的临床病例中，可获得的数据也是具有差异且不完整的，例如在开始使用度普利尤单抗治疗前很少有皮肤活检结果，也缺乏克隆性研究结果和疾病预后。而在一些已报道的度普利尤单抗相关的CTCL病例中可以发现一些共同性，比如通常都发生在之前少有或没有过敏史的成人AD患者，大多数病例都是晚期的MF/SS。他们从开始使用度普利尤单抗治疗到确诊淋巴瘤的时间从7.5个月到超过1年不等。
一些患者起初会出现皮损及瘙痒症状的改善，这可能归因于暂时的Th2炎症抑制效果。MF或MF合并AD的患者也会出现这种短暂的早期症状改善，但随后他们的MF症状会进一步恶化。度普利尤单抗相关的CTCL患者结局并不能完全获取，有报道出现疾病快速进展、对特定治疗反应不佳、死亡等结局，但这可能也与较严重的病例被发表的偏倚相关。而在最近的一个病例对照实验中使用度普利尤单抗后的MF/SS患者与其匹配的对照具有相似的自然病程。还有一项研究最近也报道了接受度普利尤单抗治疗的患者中出现MF样淋巴增殖表现，停药后临床症状消退。当然我们无法排除如果继续使用度普利尤单抗进行治疗，这些类似MF 的淋巴增殖性疾病不会进展为CTCL的可能性。
度普利尤单抗相关CTCL发生的潜在机制仍存在争议，但可能涉及多种复杂因素
尽管相关性并不能证明因果关系，但度普利尤单抗对IL-13通路的影响可能可以解释CTCL的发生和进展。通过靶向IL-4Ra和IL-13Ra1异二聚体阻断IL-4和IL-13，可能会反向刺激IL-13信号通路中的IL-13Ra2，而度普利尤单抗并不抑制对IL-13具有最高的亲和力的IL-13Ra2。从而导致IL-13的利用率增加，这与CTCL的发生和进展有关。然而，这一假设缺乏强有力的生物学证据，尤其是缺乏体外模型实验。此外，度普利尤单抗治疗的患者中CTCL的发生仍是罕见事件，这似乎合理的解释了仅凭上述通路不足以导致CTCL的发生，还是需要特定的个人条件。还需要验证其他额外的触发因素或缺失环节。
还有一种理论认为，许多度普利尤单抗相关CTCL患者可能最初被误诊为患有AD，而后才发现实际是MF/SS，而非由度普利尤单抗诱发。确实，MF的诊断颇具挑战性，尤其是在早期阶段以红皮病为主要表现时，其临床表现和组织学特征均可模仿湿疹。此外除了临床病理的相似性之外，MF和AD还可能在同一患者中同时发生，因为它们具有Th2细胞因子在组织微环境中富集的共同发病机制。此外，研究发现AD患者本身罹患淋巴瘤的风险就是增加的，尤其是CTCL的风险，且这种风险随着AD病情的恶化而增加，与是否接受治疗无关。在另一个药物警戒数据库TriNetX的分析显示，与使用度普利尤单抗的AD患者相比，未使用度普利尤单抗的AD患者被检测出CTCL的病例数更少，即使用度普利尤单抗的AD患者检出率增加（OR=4.1；95%置信区间[CI]=2.055-8.192）。Lavin等人根据已报道的个别临床病例分析表明，度普利尤单抗相关CTCL仅在AD患者或相关炎症性皮肤疾病的患者中出现。即使是非皮肤科医生对其他适应症患者进行随访，CTCL也不太可能被遗漏或误诊，这就提出一个假设，预先存在皮肤炎症是使用度普利尤单抗患者CTCL发展的必要条件，可能机制是通过致癌性慢性炎症及度普利尤单抗诱导的免疫调节转变促进T细胞克隆的出现。
实际工作中需要注意什么？
度普利尤单抗相关的CTCL在AD患者中仍是罕见事件，并非所有AD患者在使用度普利尤单抗前都必须进行系统评估。然而，对于成人发病的AD患者（年龄>40岁）且既往无特应性病史，以及具有非典型临床表现（如非典型部位）的患者，必须排除MF的可能性。需要进行皮肤活检及病理检测，并进行TCR重排检测。在出现红皮病或皮损广泛的情况下，临床医生必须同时进行外周血流式细胞术和TCR重排检测并结合皮肤活检。同样，对于接受度普利尤单抗治疗效果不佳、病情加重、出现非典型部位病变或皮肤病变改变的患者，必须重新评估AD的诊断。在上述情况下，如果活检和其他检测不支持MF/SS的诊断，可以开始（或继续）使用度普利尤单抗，但必须进行密切的临床随访。
最后，对于MF/SS患者，即使度普利尤单抗可能有助于缓解瘙痒症状，并且有推荐用于缓解莫格利珠单抗相关皮疹，但仍不推荐为其使用度普利尤单抗。
为了进一步推进研究，除了对度普利尤单抗相关的CTCL进行药物警戒报告之外，还可以通过AD专家和皮肤淋巴瘤专家之间的合作建立专门的数据库，鉴于度普利尤单抗的广泛使用，如果有这样一个对所有皮肤科医生开放的提供度普利尤单抗相关CTCL的临床特征、组织学表现和预后的全面数据库，将具有特别重要的意义。
参考文献：
1.Beck LA, Bissonnette R, Deleuran M, Nakahara T, Galus R, Coleman A,et al. Dupilumab in adults with moderate to severe atopic dermatitis: a
5-year open-label extension study. JAMA Dermatol 2024;160:805e12.
2.Boesjes CM, van der Gang LF, Bakker DS, Ten Cate TA, Spekhorst LS, de
Graaf M, et al. Dupilumab-associated lymphoid reactions in patients with
atopic dermatitis. JAMA Dermatol 2023;159:1240e7.
3.Espinosa ML, Nguyen MT, Aguirre AS, Martinez-Escala ME, Kim J, Walker CJ,et al. Progression of cutaneous T-cell lymphoma after dupilumab: case
review of 7 patients. J Am Acad Dermatol 2020;83:197e9.
4.Geskin LJ, Viragova S, Stolz DB, Fuschiotti P. Interleukin-13 is overexpressed in cutaneous T-cell lymphoma cells and regulates their proliferation. Blood 2015;125:2798e805.
5.Hasan I, Parsons L, Duran S, Zinn Z. Dupilumab therapy for atopic dermatitis is associated with increased risk of cutaneous T cell lymphoma: a retro
spective cohort study. J Am Acad Dermatol 2024;91:255e8.
6.Lavin L, Dusza S, Geller S. Cutaneous T-cell lymphoma following dupilumab use: a real-world pharmacovigilance study of the FDA adverse event reporting system (FAERS). J Invest Dermatol 2024. https://doi.org/10.1016/j. jid.2024.06.1272. (accessed September 17, 2024). 7.Park A, Wong L, Lang A, Kraus C, Anderson N, Elsensohn A. Cutaneous T-cell lymphoma following dupilumab use: a systematic review. Int J Dermatol 2023;62:862e76.
8.Stuver R, Dusza S, Epstein-Peterson ZD, Ghione P, Horwitz SM, Johnson W, et al. Cutaneous T-cell lymphoma and dupilumab use: a retrospective matched cohort study of clinical characteristics and treatment outcomes [e-pub ahead of print]. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024. https://doi.org/ 10.1111/jdv.20141. (accessed September 17, 2024).
9.Trum NA, Zain J, Abad C, Rosen ST, Querfeld C. Dupilumab as a therapy option for treatment refractory mogamulizumab-associated rash. JAAD Case Rep 2021;14:37e42.
10.Wan J, Shin DB, Syed MN, Abuabara K, Lemeshow AR, Fuxench ZCC, et al. Malignancy risk in patients with atopic dermatitis: a population-based cohort study [published correction appears in Br J Dermatol 2024;190: e49]. Br J Dermatol 2023;189:53e61.
作者简介
张欣悦
助理研究员
博士 毕业于西安交通大学医学院
以第一作者及参与发表SCI论文14篇，主持陕西省自然科学基金青年项目1项，主持陕西省感染与免疫疾病重点实验室面上项目1项，主持西安交通大学第二附属医院青科研基金（青年）项目1项，参编《名医正解银屑病》；
学会任职：陕西省中西医结合美容分会 青年委员；
擅长：痤疮、荨麻疹、银屑病、皮炎湿疹等常见皮肤病的诊治。
人生如书，阅读阅美。
每周阅读一篇好文章。
——END——
供稿 | 张欣悦
编辑＆排版 | 员宝宝
