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度普利尤单抗是否对瘢痕有效？
度普利尤单抗作为IL-4/IL-13通路抑制剂，已被批准用于治疗特应性皮炎、结节性痒疹、哮喘。2019年，Diaz等人报道了一例病例，患者患有重度特应性皮炎，并有明显的炎症后色素减退及瘢痕疙瘩，在接受了7个月的度普利尤单抗治疗后，患者不仅特应性皮炎得到了显著控制，腘窝瘢痕疙瘩也明显缩小。作者使用qPCR检测了患者瘢痕疙瘩处、非瘢痕疙瘩处、健康对照皮肤组织中2型炎症标志物，发现IL4R在瘢痕疙瘩组织中显著升高，这可能是度普利尤单抗治疗瘢痕疙瘩的潜在基础。
随后一些病例报道如硬化性苔藓、瘢痕疙瘩在使用度普利尤单抗后患者皮损及瘙痒均得到改善，这提示度普利尤单抗可能对瘢痕有治疗作用。
然而度普利尤单抗治疗瘢痕似乎并不总是十分有效。2021年Tirgan等人回顾了8名使用度普利尤单抗的8名瘢痕疙瘩患者：仅有1名患者出现了不确定的治疗效果并愿意继续使用度普利尤单抗，大多数患者自觉疾病进展并自行停用了度普利尤单抗，一名患者甚至出现了明显的疾病进展，因此作者不推荐超适应症使用度普利尤单抗治疗瘢痕疙瘩。
另外也有人提出了度普利尤单抗恶化瘢痕疙瘩的可能机制：度普利尤单抗抑制IL-4和IL-13信号可能会促进naïve T细胞分化未Th17细胞，而这一过程通常被IL-4/13抑制。Th17细胞分泌IL-17。这种细胞因子通过激活STAT3和缺氧诱导因子(HIF)-1α途径在瘢痕疙瘩的形成中发挥作用。它还刺激瘢痕疙瘩前体细胞产生IL-6，进一步促进瘢痕疙瘩的发病。IL-6可能不仅通过JAK/STAT3途径导致瘢痕疙瘩，而且还促进Th17细胞进一步分化，使致病性促纤维化反馈循环永久化。
但上述机制尚未被验证，并且Guttman等人对于Tirgan的回顾性研究提出了质疑：①仅有8名患者接受了度普利尤单抗，时长从2月至1年不等；②治疗反应的评估不甚严谨，仅通过患者本人或作者评估，并且未说明如何评估；③未评估瘢痕疙瘩的症状如疼痛、瘙痒；④度普利尤单抗300mg qow的剂量可能并不够；⑤通常仅2月的治疗还不能够来评估临床反应；⑥不同灯光下的照片也很难评估疾病情况。
因此，瘢痕疙瘩使用度普利尤单抗治疗是否有效亟待合适的安慰剂对照的标准临床试验来证明。
目前在NIH登记的度普利尤单抗的临床试验：一项是来自美国西奈山伊坎医学院的前瞻性、随机双盲、安慰剂对照临床试验，目前已按计划招募44名受试者，预计2025-06完成试验。另一项是来自美国哈佛大学贝斯以色列女执事医疗中心的一项开放标签研究，旨在评价度普利尤单抗治疗瘢痕疙瘩的安全性和有效性，目前已招募20名受试者，预计2025-12完成试验。
总结：①很多临床重大发现、老药新用通常来自于对临床现象的敏锐发现，如发现AD患者在使用度普利尤单抗后瘢痕疙瘩也得到改善，提示度普利尤单抗可能对瘢痕疙瘩有效。②研究的过程可能并不是一帆风顺，真理越辩越明，讨论有助于研究设计的完善。③高水平的临床研究仍然是临床诊疗决策的重要依据。
参考文献：
1. Guttman-Yassky E, Diaz A, Pavel AB, et al. Response to 'Lack of efficacy of dupilumab in the treatment of keloid disorder' by MH Tirgan and J Uitto. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(2):e122-e123. doi:10.1111/jdv.17699
2. Tirgan MH, Uitto J. Lack of efficacy of dupilumab in the treatment of keloid disorder. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(2):e120-e122. doi:10.1111/jdv.17669
3. Diaz A, Tan K, He H, et al. Keloid lesions show increased IL-4/IL-13 signaling and respond to Th2-targeting dupilumab therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(4):e161-e164. doi:10.1111/jdv.16097
4. Bitterman D, Patel P, Wang JY, et al. Systematic review of dupilumab safety and efficacy for treatment of keloid scars. Arch Dermatol Res. 2024;316(8):560. Published 2024 Aug 23. doi:10.1007/s00403-024-03277-6
5. Wittmer A, Finklea L, Joseph J. Effects of dupilumab on keloid stabilization and prevention. JAAD Case Rep. 2023;37:103-105. Published 2023 May 12. doi:10.1016/j.jdcr.2023.05.001
6. Peterson DM, Damsky WE, Vesely MD. Treatment of lichen sclerosus and hypertrophic scars with dupilumab. JAAD Case Rep. 2022;23:76-78. Published 2022 Mar 22. doi:10.1016/j.jdcr.2022.03.002
作者简介
胡丹辰
助理研究员
北京大学皮肤性病学博士，中国基层医生脱发专诊建设协作网第一批中级能力证书获得者，以第一作者发表期刊论文5篇；
擅长：毛发病理诊断、毛发疾病治疗、皮肤外科；
研究方向：毛发疾病与免疫学。
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供稿 | 胡丹辰
编辑＆排版 | 员宝宝
