背景介绍
多囊卵巢综合征（PCOS）的特征是雄激素过多、少排卵和/或多囊卵巢，是一种非常普遍的内分泌和代谢紊乱，生殖异常的风险增加，并且通常伴有胰岛素抵抗（IR）。PCOS影响全球6%-10%的育龄妇女，因此是最常见的生殖内分泌疾病之一。但PCOS的发病机制仍然难以捉摸，这限制了有效疗法的开发。越来越多的研究表明，PCOS患者表现出肠道细菌的破坏。作者之前的工作表明，Bacteroides vulgatus是一种常见的肠道共生体，在PCOS个体中升高，并且可以通过调节胆汁酸池诱导PCOS样表型。然而，以前的研究主要集中在肠道共生菌和代谢疾病上。作为肠道微生物的重要组成部分，肠道菌群因其对多种人类疾病的影响而受到广泛关注，例如炎症性肠病、结直肠癌、胰腺癌和酒精性肝病。然而，肠道菌群在PCOS中的作用在很大程度上尚不清楚。与细菌相比，真菌具有更复杂的基因组，可以产生更多种类的次生代谢物。此类代谢物是来源于中枢代谢途径和初级代谢物库的小分子化合物，具有极其多样的化学结构和众多的生物活性，包括青霉素、洛伐他汀和紫杉醇等例子。然而，肠道真菌次生代谢物在健康和疾病中的作用在很大程度上仍然未知。
文章亮点
1. 真菌Aspergillus tubingensis在PCOS患者肠道定植中富集
2. A. tubingensis通过ILC3s中的肠道AhR-IL-22轴诱导小鼠PCOS样表型
3.来自A. tubingensis的次生代谢物AT-C1是一种内源性AhR拮抗剂
4. AT-C1与患者PCOS症状呈正相关
图文赏析
图1 A. tubingensis在 PCOS 患者中显著富集。
图2 A. tubingensis是肠道的可定植真菌成员。
图3 A. tubingensis抑制IL-22并诱导PCOS。
图4 A. tubingensis抑制ILC3衍生的IL-22并诱导PCOS。
图5 A. tubingensis通过产生内源性AhR拮抗剂诱导PCOS
总结与意义
文章使用内部转录间隔区2（ITS2）基因测序和培养依赖性策略的组合，研究了PCOS患者和健康供体之间肠道菌群结构的差异。与健康对照相比，PCOS个体的Aspergillus tubingensis显著增加。用A. tubingensis定植的小鼠显示卵巢功能中断，这是通过抑制肠道第3组先天淋巴细胞（ILC3s）中的芳烃受体（AhR）-白细胞介素（IL）-22通路发生的。此外从肠道A. tubingensis中鉴定出一种次生代谢物AT-C1，作为一种内源性AhR拮抗剂，可以抑制ILC3s分泌IL-22，从而在小鼠中诱导PCOS样表型。这一发现与PCOS个体中AT-C1水平升高一致。然后验证了AT-C1在加重小鼠PCOS表型的影响中的作用。总的来说，这些结果表明，肠道菌群通过ILC3中的A. tubingensis-AT-C1-AhR轴在PCOS病理学中起关键作用。
通讯作者
乔杰教授，中国工程院院士，北京大学常务副校长，973“生殖与发育重大专项”首席科学家，国家自然科学基金创新研究群体“生殖细胞发育”首席专家，现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任，国家产科医疗质量管理和控制中心主任，中国女医师协会会长，中国医师协会生殖医学专业委员会主任委员，中华医学会妇产科学分会委员会副主任委员，《Human Reproduction Update中文版》主编，《NEJM医学前沿》特聘顾问等。多年来一直从事妇产及生殖健康相关临床与基础研究工作，领导团队不断揭示常见生殖障碍疾病病因及诊疗策略、创新生育力保存综合体系并从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行深入了研究。构建了世界首个高精度重组定位女性个人遗传图谱，并绘制出人类生殖细胞和植入前胚胎发育过程 转录组及 DNA 甲基化组全景图，系统解析人类配子、胚胎发育调控机制，成功建立了新的植入前胚胎遗传病诊断新方法并实现临床转化。对导致不孕的最常见疾病—多囊卵巢综合征（PCOS）卵成熟障碍、炎症和代谢异常等新机制进行了系统研究，建立代谢异常预测模型，制定出适用于中国 PCOS 的诊断标准。在此基础上，开发新的胚胎基因诊断技术，为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷做出重要贡献，大力推动了我国女性生殖健康事业发展。目前已以第一或通讯作者在Lancet 、JAMA 、Cell 、Nature 和 Science 等期刊发表 SCI 文章230余篇。主编《生殖工程学》等专著 19 部，获发明专利等12项，获国家科技进步二等奖 3 项、省部级一等奖 3 项及何梁何利科学与技术进步奖等。
