研究背景
大肠杆菌是肠道常驻微生物群中的主要共生菌之一，也是全球最常见的食品污染微生物之一。根据它们对人类健康的影响，致病性大肠杆菌被分类为六种腹泻性病原体。其中肠致病性大肠杆菌（EPEC）是发展中国家婴儿腹泻的主要原因。尽管已经发展出适当的治疗干预措施并改善了卫生条件，EPEC仍然是全球因腹泻死亡的首要细菌原因。EPEC在人体胃肠道定植并引起腹泻的分子机制已经得到了确立。菌株第Ⅳ菌毛束形成菌毛使EPEC能够附着在肠道上皮细胞（IECs）上。然后细菌通过由位于效应子基因座（LEE）的基因编码的第III分泌系统，直接将转位粘附素受体（Tir）的效应蛋白注入宿主细胞。Tir插入细胞膜，使得N端和C端部分留在细胞质中，而中央域穿过宿主膜，作为EPEC粘附素的受体，粘附素由eae基因编码。Tir还在酪氨酸474位点发生磷酸化，导致适配器NCK的招募和NCK/N-WASP/ARP2/3/肌动蛋白复合体的形成。因此，在细菌下方形成了一个肌动蛋白丝网络，导致基座形成和刷状缘微绒毛的消失；这种独特的组织病理学损伤被称为附着和消失（A/E）病变。然后，微绒毛的丢失、紧密连接的完整性破坏、由于长期粘膜炎症引起的组织损伤，以及离子交换的失调支持了感染的致病性。尽管EPEC的分子致病因素已经得到了很好的定义，但更好地理解可以调节感染和致病性的宿主决定因素可能有助于开发新的治疗策略。有趣的是，鼠类病原体柠檬酸杆菌使用与EPEC相同的分子工具来定植肠道、启动A/E病变和诱导结肠炎症，因此成为研究A/E病原体与宿主之间相互作用的首选工具。
研究内容
图1 A/E病原体诱导DHPS/EIF5AHyp途径。
图2 C. rodentium引起的Dhpsfl/fl和Dhps∆epi小鼠的结肠炎。
图3 结肠组织炎症
图4 DHPS在感染粘膜中调控的转录组变化。
图5 C. rodentium感染对Dhpsfl/fl和DhpsΔepi小鼠蛋白质组的影响。
总结与意义
肠致病性大肠杆菌（EPEC）是一种引起附着/消除（A/E）病变和严重腹泻疾病的细菌，这是发展中国家的一个主要健康问题。EPEC的致病性源于毒力因子的作用和宿主反应的失调。多胺，包括亚精胺，在肠道稳态中发挥重要作用。亚精胺是脱氧脯氨酰羟化合酶（DHPS）的底物，该酶催化氨基酸脯氨酰羟化物与真核翻译启动因子5A（EIF5A）的共轭；脯氨酰羟化EIF5A（EIF5AHyp）结合特定的mRNA并启动翻译。我们的目标是确定在A/E病原体感染期间脯氨酰羟化的作用。我们发现DHPS和EIF5AHyp水平在以下情况下被诱导：i) 感染EPEC的结肠上皮细胞系和人源结肠类器官，以及ii) 感染柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium，EPEC的小鼠等效物）的小鼠结肠。在肠道上皮细胞中特异性敲除Dhps的小鼠在C. rodentium感染后，其临床、组织学和促炎参数恶化。这些动物的结肠也表现出加剧的致病性转录组。此外，特异性敲除Dhps的感染小鼠表现出参与解毒组织损伤活性醛的蛋白质水平降低，因此在结肠中相应增加了亲电加合物。因此，肠道上皮细胞中的脯氨酰羟化保护小鼠免受A/E病原体介导的感染性结肠炎的侵害。
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