【Gut Microbes】B. vulgatus 通过调节小鼠肠道血清素合成和脂质吸收来改善高脂肪饮食诱导的肥胖
文摘
2024-11-26 08:00
四川
今日，首都医科大学团队在《Gut Microbes》发表研究型文章B. vulgatus ameliorates high-fat diet-induced obesity through modulating intestinal serotonin synthesis and lipid absorption in mice（IF=12.2），这项研究揭示了一个新的微生物组-代谢物-5-HT和细胞内钙依赖性脂质吸收的信号轴，这可能成为治疗高脂饮食引起的肥胖的潜在治疗靶点。肥胖是21世纪全球公共卫生的关键问题，也是心血管疾病、癌症、糖尿病和骨关节炎等多种严重疾病的主要风险因素。虽然遗传、行为和激素会影响体重，但肥胖往往是由于摄入过多热量造成的。研究表明，高脂饮食（HFD）在人类和小鼠中显著且持续地改变微生物群落，导致代谢紊乱。此外，个体的肠道微生物群落由特定的细菌谱系决定，这些谱系与消瘦或肥胖有关。肥胖个体中厚壁菌门（Firmicutes）的丰度更高，厚壁菌门与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例增加，而非肥胖个体中拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高，厚壁菌门与拟杆菌门的比例趋势相反。对肥胖动物和人类的研究表明，厚壁菌门比拟杆菌门更有效地从食物中提取能量，促进更有效的热量摄入和随后的体重增加。随着改进的测序和分析技术的出现，注意力转向了微生物菌株水平的差异。然而，直到最近，一直缺乏关注肥胖菌株水平定植的综合视角。肠道微生物群落失衡和过量饮食脂肪摄入都与肥胖的发展相关。近端小肠是宏观营养素消化和吸收的主要场所。饮食组成、肠道微生物群落、肠道内分泌、胆汁和胰液释放以及吸收性肠上皮细胞功能之间的复杂相互作用对于饮食营养素的有效吸收是必要的。饮食中的脂肪被小肠中的肠上皮细胞吸收，并转化为富含甘油三酯的颗粒，称为乳糜微粒。这些乳糜微粒随后从肠道上皮的基底外侧分泌到固有层，并进入位于肠绒毛核心的淋巴管，负责将肠上皮细胞处理的乳糜微粒运输到淋巴系统。随后，乳糜微粒通过肠系膜淋巴管运输到胸导管，然后排入静脉循环。在脂质吸收过程中，肠道基底膜作为临时屏障，促进乳糜微粒的运输，在饮食脂质运输和肥胖的发生中起着关键作用。然而，高脂饮食和微生物群落失衡之间的复杂关系以及它们在脂质消化和吸收中的潜在机制仍然大多未知。微生物在系统控制小肠中的肠内分泌信号介导的脂质消化和吸收中发挥着重要作用。与特定病原体自由（SPF）小鼠相比，高脂饮食喂养的无菌（GF）小鼠粪便中脂质水平更高，表明肠道微生物群落对脂质代谢的影响。粪便微生物群落移植（FMT）导致外周组织中脂质代谢途径的显著变化，突出了肠道微生物群落对宿主脂质吸收的影响。特定微生物菌株的微生物衍生代谢物或产物也已被证明影响宿主的脂质吸收。在检查的微生物衍生代谢物中，α-生育酚、丁酸、胆酸、脱氧胆酸、对氨基苯甲酸（PABA）、丙酸和酪胺在RIN14B嗜铬细胞培养中提高5-羟色胺（5-HT）。5-HT是调节能量平衡的关键信号分子。身体中的大部分5-HT由肠道中的两种细胞类型合成，即肠嗜铬细胞（EC）细胞和肌间神经丛中的肠源性5-HT能神经元。EC细胞表达色氨酸羟化酶-1（TPH1）以合成5-HT，而肠源性5-HT能神经元表达TPH2以产生5-HT。来自小鼠和人类微生物群落的土著孢子形成细菌（Sp）促进EC细胞的5-HT生物合成，肠道微生物群落代谢物戊酸促进肠源性5-HT能神经元中TPH2的表达。1 研究发现，在12周的高脂饮食喂养后，C57BL/6J小鼠出现了两种不同的代谢表型，其中LOW组小鼠体重增长显著少于HIGH组，且显示出较低的脂肪质量和较高的瘦体质量比率。这表明肠道微生物群落参与调节HFD诱导的肥胖。2 通过粪便微生物群落移植（FMT）实验，研究者发现与LOW组小鼠相关的肠道微生物群落能够减少体重增长，表明特定的肠道微生物群落可能对抗肥胖和相关代谢疾病有保护作用。特别是，脆弱拟杆菌（B. vulgatus）的补充能够显著减轻HFD诱导的肥胖和代谢功能障碍。3 研究还发现，肠道微生物群落能够通过代谢产物，如胆酸（CA），来预防HFD诱导的肥胖。CA补充能够减少体重增长，并改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。4 肠道微生物群落对脂质吸收的调节：研究使用透射电子显微镜（TEM）技术观察了不同模型小鼠肠道上皮细胞内的脂质运输，发现LOW组小鼠和补充B. vulgatus或CA的小鼠肠道上皮细胞内脂滴和乳糜微粒的积累和滞留，这减缓了脂质从细胞内空间到固有层的运输，导致脂质吸收延迟。5 研究还发现，肠道5-HT合成的丧失会阻碍宿主脂质吸收。通过免疫荧光双标记实验，研究者观察到LOW组小鼠肠道嗜铬细胞和5-HT免疫反应细胞的数量显著减少，这与体重增长减少和脂质积累减少相一致。6 研究通过RNA-seq分析和电生理实验，发现5-HT通过激活TRPV1通道，增加肠道上皮细胞内的钙离子浓度，从而促进脂质吸收。综上所述，这项研究揭示了肠道微生物代谢、5-HT合成和脂质吸收之间的新信号轴，为治疗HFD诱导的肥胖提供了潜在的治疗靶点。![]()
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图 2. B.vulgatus 减轻 HFD 诱导的肥胖。![]()
图 3. 微生物代谢物 CA 可防止 HFD 诱导的肥胖。![]()
图 4. 肠道菌群调节肠道脂质吸收以减少 HFD 诱导的肥胖。![]()
图 5. 肠道 5-HT 合成的缺失阻碍了宿主脂质的吸收。![]()
图 6. 细胞内钙增加促进 5-HT 诱导的脂质吸收。发现揭示了与高脂饮食相关的肠道微生物代谢调节肠道5-HT合成，这对宿主的脂质吸收至关重要。我们证实了脆弱拟杆菌和代谢产物胆酸通过抑制EC细胞中的5-HT合成来减少HFD诱导的肥胖，并且创新性地发现5-HT通过激活TRPV1增加了肠道上皮细胞内的细胞内钙，从而促进脂质吸收。这项研究揭示了微生物群落-代谢物-5-HT和脂质吸收之间的新信号轴，为治疗HFD诱导的肥胖提供了潜在的治疗靶点。王伟，女，博士，博士研究生导师，生理学与病理生理学系教授，首都医科大学基础医学院党委书记，北京市教学名师，享受国务院特殊津贴。执教30余年，全国“黄大年式教师团队"骨干成员。带领学院两次获北京市先进基层党组织称号，并荣获全国教育系统先进集体称号。曾获北京市高等学校优秀青年骨干教师、北京市育人标兵、北京市高等学校教学名师、教育部课程思政教学名师、北京市优秀基层党组织书记等荣誉称号。担任全国"双万计圳"一流木科课程《生理学》课程负青人，教育部课程思政示范课程负青人。获北京市科技进先三等奖，国家中医管理局科技进先三等奖，北京市中医管理局科技进步一等奖。近年来主持国家自然科学基金6项、北京市教委课题2项(含重点课题1项)，在国内外期刊包括Autophagy、Theranostics、AJP等杂志上发表科研论文60余篇。刘希成，博士，生理学专业，教授，博士生导师。2007年西安交通大学获生物化学与分子生物学专业博士学位，2007年-2019年在北京生命科学研究所担任助理研究员、副研究员，2019年入职首都医科大学基础医学院。现任生理学与病理生理学学系教授，博土生导师，肿瘤侵袭和转移机制研究北京市重点实验室常务副主任。主要从事结直肠肿瘤致病机制研究，以及肠道菌群和神经退行性疾病因果关系及相互作用机制研究。已在Gastroenterology、Joumal of clinica[nvestigation、 Theranostics和Elife等学术期刊上发表论文20余篇。黄海雪教授，博十，生理学专业，博十生导师、1998年毕业干山东医科大学，获医学学十学位。2001年毕业于山东大学医学院，获硕士学位。2007年毕业于首都医科大学，获博土学位，现任首都医科大学基础医学院副院长。曾获北京市高校第四届青年教学名师奖，首都医科大学“我最喜爱的教师”荣誉称号，首都医科大学首届“优秀教育教学奖”首都医科大学优秀共产党员，作为骨于参与建设和讲授的《生理学》获批国家级一流本科课程，入选教育部课程思政示范课程，本人入选教育部课程思政教学名师，获首都医科大学校级教育教学成果奖一等奖1项，二等奖1项，先后主持国家自然科学基金项目3项、北京市自然科学基金2项、北京市教委课颖1项、其他各级各类科研和人才项目十余项，发表科研论文六十余篇。主持教育教学改革课题和指导本科生科研创新项目二十余项;主编、副主编和参编教材十余部，发表教学论文四十余篇。
