背景介绍
胆汁淤积性肝损伤（CLD）是肝胆系统的一种严重病理状况。由于存在多种病因，胆汁淤积症的发病机制很复杂。然而，胆汁淤积相关的肝损伤是由于胆汁酸（BAs）或其他有毒物质对肝细胞的直接有害影响所致，而持续损伤与原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和纤维化的进展有关。目前胆汁淤积性肝损伤的治疗方法有限，发展为严重胆汁性肝硬化的患者可能需要肝移植。因此，迫切需要更有效的治疗方法，尤其是预防性方法。锌（Zn）是一种参与许多病理生理事件的必需微量营养素。最近的研究报道，Zn可以调节toll样受体4（TLR4） 和程序性死亡配体1（PD-L1） 的表达，从而减少肝癌化疗期间的炎症和免疫抑制。此外，已发现补充锌可以缓解糖尿病心肌病。Zn是多种酶的重要辅助因子，与肠道微生物群密切相关。尽管居住在哺乳动物体内的细菌需要Zn才能生存，Zn和肠道共生体之间的分子联系及其对疾病进展的影响仍然知之甚少。因此，在这项研究中，旨在探讨Zn与肠道共生体之间相互作用在胆汁淤积性肝损伤情况下的有益影响。这项研究得出的结果将增强对Zn影响肠道微生物群的机制的理解，并提出一种负担得起的胆汁淤积性肝损伤预防方法。
文章亮点
1. 锌给药调节肠道微生物群并减轻CLD
2. Zn促进B. producta产生对香豆酸
3. 对香豆酸由产品双歧杆菌中的组氨酸解氨酶催化
4. 对香豆酸改善胆汁酸诱导的肝细胞焦亡
图文赏析
图1 补锌减轻小鼠胆汁淤积性肝损伤
图2 肠道微生物群有助于锌的保护作用
图3 锌增加人类和小鼠肠道中 B. producta 的丰度
图4 锌可增强B. producta 的对香豆酸的生物合成
图5 锌通过组氨酸解氨酶促进对香豆酸的生成
总结与意义
文章证明锌（Zn）补充剂可以改变肠道微生物组以减轻胆汁淤积性肝损伤。口服锌改变了小鼠和人类的微生物群，增加了Blautia producta的丰度并促进了对香豆酸的产生。此外，对香豆酸浓度与 CLD 患者的肝损伤参数呈负相关。在小鼠中，锌的保护作用部分由对香豆酸介导，其直接与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （NADPH） 氧化酶 2 （NOX2） 结合并抑制肝细胞中活性氧 （ROS） 的产生，从而防止肝细胞死亡和肝损伤。此外，敲除组氨酸解氨酶（催化 B. producta 中酪氨酸转化为对香豆酸）减弱了 Zn 的保护作用。这些发现强调了锌补充剂刺激的宿主-微生物群相互作用，为 CLD 提供了潜在的好处。
通讯作者
贾伟，香港大学李嘉诚医学院教授。欧洲科学院的杰出成员，2023 年被选为生理学和神经科学部分。在科学研究领域的杰出贡献使他不断被列入爱思唯尔的“高度被引中国研究人员”名单和斯坦福大学的“世界前 2% 科学家”名单。值得注意的是，他对婴儿配方奶粉中三聚氰胺与儿童肠道细菌相互作用导致肾毒性的开创性研究，在 2013 年被《Science》杂志选为十大科学突破之一。研究主要集中在揭示将肠道微生物-宿主共代谢的代谢破坏与代谢紊乱和胃肠道癌症的发展联系起来的复杂分子机制。通过更深入地了解这些机制，目标是确定潜在的治疗靶点，并为这些使人衰弱的疾病开发更有效的治疗方法。此外，实验室运营着代谢组学平台。在过去的二十年建立了一个尖端的代谢组学项目，专注于定量分析各种生物标本中的内源性小分子代谢物和微量元素，例如从实验动物和人类受试者获得的血液、尿液、唾液、细胞裂解物和组织。
陈羽，南方医科大学第七附属医院副院长，消化医学中心及消化内科主任。擅长在消化道早期肿瘤的内镜下微创诊治、脂肪肝的临床诊治，熟练掌握ESD、ERCP、EUS等内镜“三E”操作。首创消化道早癌筛查“南海模式”，胃癌筛查数量和早癌检出率位居省内首位，获李兆申院士的高度赞扬。主持国家自然科学基金1项，参与国家自然科学基金重点项目1项，主持省厅级基金5项，以第一或通讯作者发表SCI论文10余篇，核心期刊10余篇，专利4项。
陈鹏，南方医科大学基础医学院教授；中国病理生理学会，青年委员；广东省病理生理学会，青年委员；广东省肝脏病学会肝肠微生态专业委员会常委。研究方向：1. 肠道微生物与宿主互作；2. 脓毒症/多器官损伤；3. 药物性肝损伤。
