研究背景
药物性肝损伤 （DILI） 是一种常见的药物不良反应，是急性肝衰竭 （ALF） 的主要诱因。然而，中国 DILI 的发病率正在上升，估计普通人群的年发病率为每100 000人有23.80 例，明显超过西方国家。这一趋势引起了对药物安全和公共卫生的严重担忧。虽然已经确定了DILI的各种风险因素，例如基因型、年龄、药物剂量、酒精摄入量和并发药物使用，它们不足以完全解释这种上升趋势。、值得注意的是，中国对西方生活方式的采用导致从传统的高纤维谷物饮食转变为高脂肪和高糖的西方饮食。鉴于饮食对肝脏代谢和肝病进展的影响，这种饮食转变可能是导致 DILI 风险上升的一个被忽视的原因。饮食模式影响肠道微生物群的组成和功能。以高纤维含量为特征的传统农业饮食已被证明可以增加有益细菌的丰度，包括普雷沃氏菌和双歧杆菌。相比之下，西方饮食导致Alistipes过度生长和有益细菌减少，例如Akkermansia和Butyricimonas。膳食营养素为微生物代谢提供底物，产生影响宿主生理的生物活性分子。例如，高纤维饮食中的可发酵碳水化合物支持产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌，例如普拉粪杆菌，从而减轻宿主炎症和代谢紊乱。相反，西方饮食中的膳食胆碱可被肠道菌群代谢成三甲胺（TMA），随后被氧化成三甲胺氧化物（TMAO），从而增加心血管疾病风险。此外，高脂肪饮食中的脂质可以刺激初级胆汁酸的合成，从而促进肠道微生物群产生次级胆汁酸，例如脱氧胆酸（DCA），这与结直肠癌的发展有关。因此，饮食驱动的肠道微生物群变化会对宿主健康产生深远影响。
肠道-肝脏相互作用强调了特定微生物和代谢物在肝脏健康中的作用。例如，嗜酸乳杆菌通过产生戊酸来抑制非酒精性脂肪肝病相关的肝细胞癌。吲哚-3-乙酰胺通过激活肝芳烃受体（AhR）介导植物乳植杆菌P101对酒精性肝损伤的缓解作用。此外，已知肠道衍生毒素，如脂多糖 （LPS），会引起肝脏炎症并导致肝脏疾病的发作和进展。近期研究揭示了肠道微生物群对宿主对 DILI 反应的显著影响。例如，昼夜节律诱导的肠道微生物群差异或与不同供应商关联的变体显著影响小鼠对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤的易感性。令人鼓舞的是，微生物群靶向干预措施已显示出保护作用。例如，口服镁和鼠李糖乳杆菌GG （LGG）摄入通过调节肠道菌群和激活核因子红细胞2相关因子2 （Nrf2） 等保护途径减轻了APAP诱导的肝损伤。因此，微生物群靶向干预可能会降低 DILI 的发生率。
研究内容
图1 饮食影响 APAP 肝毒性的易感性。
图2 HFiD 或 WSD 小鼠 DILI 的变异是由肠道菌群介导的。
图3 HFiD 富集的嗜酸乳杆菌减轻了APAP肝毒性。
图4 嗜酸乳杆菌产的吲哚-3-乳酸激活了 AhR-Nrf2 通路并增强了肝脏中的抗氧化能力。
图5 ILA 以剂量依赖性方式减轻药物诱导的肝损伤。
总结与意义
通讯作者
张晨虹，上海交通大学生命科学技术学院 ，微生物代谢国家重点实验室研究员。人体及动物肠道菌群的研究，主要进行人体及动物肠道菌群的研究。以元基因组学、转录组学、代谢组学等手段，分析肠道菌群的结构与功能，节食及功能性食品对肠道菌群的影响，肠道菌群与宿主之间的互作，研究肠道菌群在肥胖等复杂代谢性疾病以及衰老中的作用。
