背景介绍
随着全球人口的快速增长和老龄化，增强健康和减轻疾病负担的需求正在上升。疾病预防和治疗的挑战包括缺乏可靠的个体化风险预测模型以及现有治疗的疗效和不良反应变化，这凸显了精准医疗的重要性。目前，精准医学的实施主要集中在识别人类疾病的基因组基础上并已初步显示出有效性。然而，基因转录和翻译中复杂且不确定的调控过程阻碍了因果基因的推断，从而限制了基于基因组与表型组关联的机制理解和药物开发。蛋白质是疾病遗传和环境风险的最终生物效应器，直接反映了人体的生物过程和病理生理变化。阐明蛋白质-疾病关系有望表征不同健康状况和疾病状况的生物学特征，以更高的便利性和可行性促进精准医疗。高通量蛋白质组学的技术进步为系统地评价健康状况和疾病的蛋白质谱提供了一个绝佳机会，促进机制解析，生物标志物鉴定/风险预测/药物不良反应的早期发现。然而，目前的大多数蛋白质组学研究只关注有限的疾病。虽然这些研究揭示了一些疾病特异性蛋白质组学变化，但缺乏全面的人类蛋白质组-表型组图谱也引发了许多问题。例如，相关蛋白质在疾病和健康相关特征之间是特异性的还是共享的，这些蛋白质组学特征能否促进人类疾病的生物学分类？这些血浆蛋白如何有助于数百种疾病的微创评估和追踪？这些相关蛋白是否与疾病有因果关系，这些致病蛋白是否有可能成为治疗靶标？回答这些问题具有挑战性，因为蛋白质组学和表型组学的复杂性迄今为止阻碍了对人类疾病和健康的深刻认识。
文章通过将2920种血浆蛋白系统地映射到53026个个体中，包含720种疾病和986种健康相关特征，展示了蛋白质组-表型组关联（https://proteome-phenome-atlas.com/）的综合图谱。该图谱提供了对疾病之间共享和特征性生物学机制的见解。蛋白质组学概况与机器学习相结合，可同时识别多种健康状况的有用生物标志物和预测模型。通过整合蛋白质数量性状基因座（pQTL）数据，说明了图谱在因果蛋白发现和进一步药物靶标优先排序中的应用。蛋白质组表型组图谱为未来人类疾病的筛查、诊断和治疗研究提供了广泛的资源。
文章内容
1. 为 1706 种人类疾病和性状构建全面的蛋白质组学图谱
2. 基于机器学习的大数据发现有前景的诊断和预测生物标志物
3. 确定37个药物再利用前景和26个安全性好的潜在靶点
4. 提供开放获取的蛋白质组表型组资源，以推进精准医疗
图文赏析
图1 蛋白质-疾病关联分析结果总结
图2 蛋白质-性状关联分析结果和疾病和性状之间的多效性总结
图3 疾病相关蛋白的生物学功能
图4 40 个疾病集群的特征生物学特征和精选实例
图5 蛋白质对疾病预测和诊断的贡献
总结与意义
大规模蛋白质组学研究可以加深我们对健康和疾病的理解，并实现精准医疗。文章提供了来自英国生物样本库的2,920种与疾病相关的血浆蛋白（406种流行和660种事件）和986种健康相关特征的详细图谱（中位随访时间：14.8年），代表了迄今为止最全面的蛋白质组图谱。该图谱揭示了168,100个蛋白质-疾病关联和554,488个蛋白质-性状关联。超过650种蛋白质在至少50种疾病中共享，超过1,000 种显示出性别和年龄异质性。此外，蛋白质在疾病鉴别方面显示出潜力（在183种疾病曲线下面积 [AUC] > 0.80）。最后，整合蛋白质数量性状位点数据确定了474个致病蛋白，提供了37个药物再利用机会和26个具有良好的安全性的有前途的靶点。这些结果提供了一个开放获取的综合蛋白质组表型组资源 （https://proteome-phenome-atlas.com/），以帮助阐明疾病的生物学机制并加速疾病生物标志物、预测模型和治疗靶点的开发。
通讯作者
郁金泰，国家教育部青年长江学者，复旦大学校关键岗特聘教授、主任医师、博士生导师，复旦大学卓识杰出人才，曾在加州大学旧金山分校（UCSF）神经内科工作。现任复旦大学神经病学研究所常务副所长，华山医院神经内科认知亚专科带头人，担任中华医学会行为医学分会全国委员，中华医学会神经病学分会神经心理和行为学组副组长、Brain Disorders杂志主编， Ann Transl Med杂志副主编、J Alzheimers Dis高级编委、Chinese Medical Journal编委、J Prev Alzheimers Dis编委、Am J Neurodegener Dis编委、中华神经科杂志通讯编委。主要围绕阿尔茨海默病等退行性疾病的遗传、影像、生物标志物、发病机制和防治策略等方面的关键问题进行深入研究。主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默循证预防指南，参与国际自噬研究操作指南制定和进行性核上性麻痹国际诊断标准制定。以第一或通讯作者（共同）在Lancet，Alzheimers Dement，Science Advances，Biological Pyschiatry，Acta Neuropathol等本专业顶级期刊发表100余篇学术论文，IF 10分以上15篇，个人H-index 53，累计SCI他引1.5万余次。10篇论文入选ESI高被引论文，被评为爱思唯尔“2019中国高被引学者”。曾荣获美国神经病学协会“国际学者奖”，首届中华医学科技奖青年科技奖，省科技进步二等奖4项。
毛颖，复旦大学教授，脑科学研究院副院长，主任医师，博士生导师。担任中华医学会神经外科分会副主任委员，脑血管外科学组组长，中国医师协会神经外科分会副会长，中国脑血管外科专家委员会主任委员，上海市医学会神经外科分会主任委员，上海市神经外科质控中心主任。上海市神经科学学会副理事长和上海市抗癌协会副理事长。长期从事神经外科临床和研究工作，在神经外科疾病的各个领域都有建树。特别在脑血管病（脑动脉瘤、血管畸形、海绵状血管瘤、烟雾病等）和脑肿瘤（胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤等）工作中取得突出成绩。他手术精湛，挽救了众多患者生命，广受病家好评。因为临床工作突出，2012年获上海市“十佳医师”称号。
