研究背景
II型糖尿病（T2DM）是一种全球流行病，由遗传和环境因素引起。已经证明T2DM的特征是胰腺β细胞进行性功能障碍和不同程度的胰岛素抵抗。根据国际糖尿病联合会（IDF）最新的全球糖尿病地图，2021年全球20-79岁的糖尿病患者人数达到约5.366亿，预计到2045年这一数字将攀升至7.832亿，其中II型糖尿病占其中的90%至95%。这种慢性疾病可导致多种并发症，包括视网膜病变、肾脏疾病、缺血性心脏病和中风，最终导致多器官衰竭甚至死亡。虽然双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂等特定药物在治疗T2DM中起着至关重要的作用，但通常伴有胃肠道并发症，如恶心、呕吐和腹泻。因此，开发创新的抗糖尿病药物势在必行，不仅要保证治疗效果，又要最大限度地减少不良反应。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道细胞分泌的肽激素，根据葡萄糖浓度表现出降血糖作用。据报道，GLP-1可以通过促进胰腺β细胞的增殖和分化，同时抑制其凋亡来延缓T2DM的进展。然而天然GLP-1在体内被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）蛋白水解迅速灭活，并最终被肾脏清除，导致半衰期仅为1-2分钟，严重限制了其临床应用。为应对这一挑战，DPP-IV 抑制剂和GLP-1类似物等药物已被广泛探索和采用。然而，高药价和长期注射的必要性等问题持续影响着大多数被诊断患有T2DM的人。因此，探索经济成本低、可操作性强的GLP-1递送路线具有重要的现实意义。
越来越多的研究揭示了肠道微生物群失调与糖尿病进展之间的联系。一项临床研究表明在T2DM患者的肠道中，厚壁菌门和梭状芽胞杆菌（属于厚壁菌门）的比例显著降低，而拟杆菌门的比例增加。一项代谢组全基因组关联研究（mGWAS）强调，T2DM患者的肠道微生物群主要富含大肠杆菌等机会性病原体，而产丁酸盐细菌的丰度降低。这些发现说明靶向肠道微生物群作为T2DM治疗方法的潜力。丁酸梭菌是一种严格厌氧的革兰氏阳性杆菌，以其产生丁酸的能力而闻名，因此具有宝贵的益生菌特性，可用于肠道稳态和促进健康。同时，它可以在生长后期形成孢子，以耐受恶劣的环境，如强酸、高温和高盐分，以求生存。据报道，在糖尿病小鼠模型中补充C. butyricum可以减少小鼠的体重增加和脂肪堆积以及提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，口服丁酸梭菌CB0313.1已被证明可以减轻非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的胰岛素炎并抑制糖尿病的发生。此外，利用药物与丁酸梭菌或其体内生产的丁酸盐之间的协同作用，将用于外源性药物（例如 GLP-1）递送的C. butyricum工程化可能在治疗和预防糖尿病方面更有利。
研究内容
图1 评估工程菌株C. butyricum-pMTL007-GLP-1的GLP-1表达能力及其体外益生菌特性。
图2 Cb-GLP-1改善了T2DM小鼠的高血糖症状并防止体重减轻。
图3 Cb-GLP-1 减轻了 T2DM 小鼠的血脂异常，减轻了肝损伤，减少了脂质沉积。
图4 Cb-GLP-1通过抑制与凋亡途径相关的蛋白质表达来阻止T2DM小鼠胰腺细胞凋亡。
图5 Cb-GLP-1 上调参与胰岛素分泌途径的蛋白表达，增强 T2DM mic 胰腺中的胰岛素分泌。
总结与意义
文章研究证明了工程化的C. butyricum-pMTL007-GLP-1菌株在HFD/STZ诱导的T2DM小鼠模型中具有非凡的降血糖功效。这种治疗效果似乎是通过刺激参与GLP-1 R/AC/PKA胰岛素通路的蛋白质的表达来实现的。此外，工程化的Cb-GLP-1在调节血脂异常、改善肝脏病变和胰岛细胞凋亡以及维持肠道菌群平衡方面具有积极的治疗作用。这些发现为支持口服糖尿病治疗的进一步研究和迭代提供了创新的观点和有价值的数据。然而，重要的是要注意，丁酸（丁酸杆菌的一种代谢物）的作用在本研究中尚未得到研究，丁酸杆菌如何与GLP-1协同作用的细节仍然是一个正在进行的研究课题。
通讯作者
陈廷涛，南昌大学研究员/赣江特聘教授，博士生导师，转化医学研究院副院长/药学院副院长，生物工程药物江西省重点实验室主任，生物工程药物及其技术国家地方联合工程研究中心、江西省国家科技创新平台培育平台“生物工程药物技术创新中心”微生物方向负责人。累计发表高水平学术论文180篇，授权专利30余件；以第一/通讯作者发表SCI论文131篇，工作被Nature、New England Journal of Medicine、Lancet等多家权威期刊正面评述或引用，被《中国肿瘤营养治疗指南2020》引用收录；担任Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology主编及其他十余家国内外期刊编委、专刊主编。先后获得江西省I类人才1项，其他类省级人才4项；获产学研合作创新奖、发明创业奖-创新奖、全国高校教师教学创新大赛等国家/省级奖励5项；指导本科生获包括互联网+金/银/铜奖在内的国家级奖项16项，省级奖项6项。担任国家基金委函评专家及8个省/市科技项目评审专家；主持国家自然科学基金3项，省部级自然基金12项，横向课题31项，总经费逾2800万。与青岛东海药业、美华生物、中科嘉亿、江西善行、善恩康、杭州远大、上海医药、博雅生物等公司研发部门合作，共同致力于益生菌的基础研究与产业转化；近5年共给合作企业带来新增销售额13.26亿元，新增利润逾1.92亿元。研究方向：天然菌及工程微生物在心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神性疾病、癌症、肺纤维化以及烧烫伤中作用；益生菌食品、保健品、药品开发、动物验证及临床询证。
