背景介绍
结直肠癌（CRC）患者通常在原发肿瘤诊断后5年内发生远处转移，这种情况是全球癌症相关死亡的主要原因。不幸的是，目前可用于治疗转移性患者的治疗方式有限，了解导致这种情况的潜在机制可能会对癌症幸存者产生巨大影响。已发现肠道细菌组会影响各种癌症的发生和进展，包括CRC。细菌影响癌症连续体的过程是多因素的，例如，包括细菌衍生的分子，如基因毒素、短链脂肪酸、吲哚和胆汁酸衍生物，它们会改变免疫力、新陈代谢和宿主DNA完整性。细菌组与宿主之间的相互作用可以以（1）细胞外源性方式运作，例如，粪便细菌会影响周围细胞（上皮和粘膜免疫细胞）的活性以及（2）内在方式，其中细胞内微生物直接改变细胞生理学。微生物组在各种形式癌症中的功能后果已经通过它们被纳入癌症的标志而得到认可。几种促肿瘤细菌，如有核梭杆菌（F. nucleatum）、遗传毒性大肠杆菌（E. coli）和产肠毒素脆弱拟杆菌（B. fragilis），与癌症转移的促进有关。例如，来自F. nucleatum的凝集素Fap2通过与肿瘤细胞上显示的 Gal-GalNAc 相互作用介导其乳腺癌定植，这与小鼠的乳腺癌转移有关。此外，B. fragilis可通过分泌B. fragilis毒素（BFT）刺激乳腺癌转移，导致β-catenin-Notch1通路激活。然而，产生基因毒素的细菌与癌症转移之间的关系知之甚少。
Cytolethal disflending toxin（CDT）是一类细菌来源的基因毒素，由各种弯曲杆菌、埃希菌属、幽门氏菌属和沙门氏菌产生。宿主细胞内化这种毒素会诱导DNA损伤和细胞周期停滞。有趣的是，与正常癌旁组织相比，弯曲杆菌在CRC病变中富集，CDT在CRC的临床前模型中表现出致瘤特性。然而，CDT与CRC转移之间的关系仍未得到探索。
文章亮点
1. 空肠弯曲杆菌在转移性 CRC 患者的原发性肿瘤中富集
2. 空肠弯曲杆菌以细胞致死性膨胀毒素（CDT）依赖性方式促进 CRC 转移
3. CDT激活 JAK2/STAT3/MMP9 信号通路促进CRC转移
4. 空肠弯曲杆菌从肠道转移到肠外肿瘤，促进转移
图文赏析
图1 弯曲杆菌在转移的CRC患者中富集
图2 空肠弯曲杆菌促进CRC转移
图3 空肠弯曲杆菌对CRC的促转移能力取决于cdtB
图4 CDT刺激CRC细胞转移
图5 CDT激活JAK2/STAT3/MMP9信号通路以促进癌症转移
总结与意义
文章证明肿瘤空肠弯曲菌属在转移性结直肠癌CRC中富集，通过亚单位CdtB促进癌症转移。这一酶亚单位导致多种基质金属蛋白酶（MMPs）表达增加，并激活癌细胞中的Janus激酶2（JAK2）-信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路。重要的是，肠道中产生CDT的空肠弯曲菌可能转移到肠外肿瘤病灶，加速转移进程。这些发现可能有助于为癌症患者设计预后生物标志物。JAK2/STAT3/MMP9通路有助于CDT诱导的癌症转移的发现可能具有潜在的治疗应用，并且该通路的几种抑制剂正在进行临床试验。
通讯作者
Christian Jobin，佛罗里达大学兽医学院传染病与病理学系教授。对细菌/宿主相互作用以及确保健康和疾病期间的先天/免疫反应感兴趣。提出了一个有趣的课题——肠道必须与共生细菌的海洋（~100 万亿）和高负荷的细菌产物和平共处，但又要迅速对威胁其完整性的病原微生物的存在做出反应。肠道中细菌/宿主相互作用失调导致炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的发展。使用生活在无菌和生物条件下的小鼠和斑马鱼、微生物组技术（下一代测序、微生物基因突变、微生物 RNA 序列等），Jobin 博士研究了细菌在保护或加剧结肠炎和结直肠癌发展方面的不同贡献。为理解调节宿主对细菌定植反应的细胞和分子机制做出贡献并发表大量关于肠道中发生的先天信号事件以及这些事件如何影响肠道稳态的论文。
兰平，中山大学教授，博士生导师。研究方向为肠道肿瘤免疫微环境研究及炎症性肠病的转化医学研究，兰平教授是《中华炎性肠病杂志》主编、《中华胃肠外科杂志》副主编。在Blood, J Clin Oncol, Biomaterials, J Clin Invest.等杂志共发表论著200余篇，作为第二完成人获国家科技进步奖二等奖，第一完成人获广东省科技进步奖一等奖。
