近期，美国匹兹堡大学Marlies Meisel团队在《Gut Microbes》上发表题为“Limosilactobacillus reuteri - a probiotic gut commensal with contextual impact on immunity”综述型文章（IF=12.2），深入探讨了罗伊氏乳杆菌在调节免疫反应中的作用，重点关注其对全身性疾病的影响。
研究背景
益生菌的定义和历史背景 诺贝尔奖获得者Ilya Ilyich（Élie） Metchnikoff因发现吞噬作用而被誉为先天免疫之父，后来又获得另一个著名的称号：“益生菌之父”。在研究保加利亚某个地区居民的非常长寿时，认为高龄与他们的饮食有关，尤其是食用酸牛奶。他倡导每天食用乳酸菌发酵的牛奶，作为长寿健康生活的基石。当Metchnikoff的理论于1899年在巴黎成为头条新闻时，它引发了对酸奶的需求激增，向大众普及了益生菌。今天这些乳酸菌，现在被称为“益生菌”，是全球消费最广泛的膳食补充剂之一。联合国粮食及农业组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）将益生菌定义为“活的微生物，当摄入足够量时，会给宿主带来健康益处”。益生菌行业已经发展成为一个价值数十亿美元的市场。强调需要调查益生菌对人类健康的影响。
益生菌的应用价值和潜力 益生菌在促进人类健康和管理疾病方面具有重要的应用价值和潜力。益生菌在预防和治疗胃肠道疾病方面显示出前景，例如肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD），和抗生素相关性腹泻。除了肠道健康，益生菌还会影响免疫系统、减少炎症、并通过肠脑轴影响心理健康。新出现的证据将益生菌与肥胖等慢性病联系起来，糖尿病、心血管疾病和癌症通过调节宿主-微生物相互作用和增强免疫反应。截至2020年，已有1,000多项临床试验，益生菌在治疗用途方面备受关注。
罗伊氏乳杆菌作为研究益生菌驱动免疫调节的模型 为充分利用益生菌的潜力，了解特定共生素的作用及其采用的机制至关重要。罗伊氏乳杆菌 （L. reuteri） 是最常用和研究最充分的益生菌之一，数十年的研究强调了其免疫调节特性。由于罗伊氏乳杆菌与其宿主的共同进化，罗伊氏乳杆菌种群中存在显著的遗传异质性，因此产生了许多菌株特异性和上下文依赖性效应，为利用益生菌塑造人类健康提供了关键见解。
罗伊氏利氏乳杆菌对其生态位的影响
罗伊氏乳杆菌于1962年首次由德国微生物学家Gerhard Reuter分离并以他的名字命名。路透社发现，罗伊氏乳杆菌原生于人类微生物组，在健康个体的小肠和粪便中存在大量水平。当时存在争议的是，路透社还发现胃和十二指肠中都有大量乳酸杆菌，这些区域以前被认为是胃肠道（GIT）的无菌部位。罗伊氏乳杆菌是一种革兰氏阳性、非孢子、兼性厌氧菌属，可在各种环境中茁壮成长。罗伊氏乳杆菌在宿主中的持久性可部分归因于其对 GIT 的低pH值和胆盐的恢复能力，尤其是在小肠中 – 罗伊氏乳杆菌的主要生态位。
罗伊氏乳杆菌维持肠道屏障完整性：肠粘膜屏障是一个关键的免疫防御屏障，数万亿微生物和环境抗原与宿主免疫细胞相互作用，使其成为维持免疫稳态的关键部位。肠道屏障缺陷会降低对环境抗原的免疫耐受，并允许病原菌（“肠漏”）的传播。除了增加物理屏障保护外，罗伊氏乳杆菌还表现出免疫调节特性，在强化肠道屏障中的紧密连接（TJ）和调节粘膜免疫细胞功能方面发挥作用。
罗伊氏乳杆菌在其生态位中维持肠道免疫稳态：除了增加物理屏障保护外，罗伊氏乳杆菌还表现出免疫调节特性，在强化肠道屏障中的紧密连接（TJ）和调节粘膜免疫细胞功能方面发挥作用。此外，EPS可以通过（i）抑制细胞因子功能，或（ii）诱导叉头盒P3 （Foxp3）调节性 T 细胞（Tregs）直接抑制肠道炎症。EPS与IPEC-J2上皮细胞共培养显著降低促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IL-12p35的产生。罗伊氏乳杆菌还能够产生胆盐水解酶 （BSH），这是其在含有高水平胆盐的环境中生存所必需的。除了EPS和BSH，罗伊氏乳杆菌还释放几种免疫调节代谢物，包括罗伊氏菌素、吲哚衍生物、腺苷和组胺，这些物质已被发现可以抑制肠道炎症。
罗伊氏乳杆菌在肠道和免疫稳态背景下的作用。在稳态过程中，罗伊氏乳杆菌通过增加肠上皮紧密连接蛋白表达、产生抗菌肽、通过胞外多糖与肠上皮细胞结合、增加溶菌酶分泌潘氏细胞的成熟和释放免疫调节代谢物来增强肠道屏障。具体来说，ILA下调Thpok，然后将其CD4+ T细胞重编程为双阳性上皮内CD8αα+CD4+ T细胞。此外，I3A可增强ILC3以及IL-22、IL-10和抗菌肽的产生。罗伊氏乳杆菌通过分泌分泌性IgA、通过产生胆汁酸水解酶维持RORgT+调节性T细胞、诱导Foxp3+调节性T细胞、减少促炎细胞因子（例如 IL-6、TNF-α、IL-1β）和增加产生IL-10的髓样浆细胞样树突状细胞。罗伊氏乳杆菌和其他共生体可以在稳态或疾病状态期间转移到全身部位和各种器官，包括肝脏、脾脏和肠外肿瘤。该图的总结特征不应被视为该物种的共同特征，而应被视为该物种在体内平衡和全身性疾病背景下的可能功能。
研究结论
肠道微生物组在人类健康中起着关键作用，影响着各种生物过程和疾病结果。益生菌的历史根源可以追溯到诺贝尔奖获得者Élie Metchnikoff，他将保加利亚村民的长寿与他们食用乳酸杆菌发酵的酸牛奶联系起来。他的开创性工作使益生菌成为全球公认的有益补充剂，现在是一个价值数十亿美元的产业。现代益生菌的免疫调节作用已被广泛研究。罗伊氏乳酸杆菌 （L. reuteri） 是一种广泛使用的益生菌，因其全身免疫调节特性而受到广泛关注，尤其是在自身免疫和癌症方面。
作者简介
Marlies Meisel，美国匹兹堡大学免疫学系助理教授。研究方向：Meisel 实验室探索微生物群如何影响全身免疫的机制，从而影响自身免疫和癌症等复杂疾病的发病机制。项目 1：确定微生物群如何增强肠道远端癌症癌症免疫治疗的机制。项目 2：探索运动如何增强癌症免疫治疗疗效的机制。项目 3：探索肿瘤微生物组在黑色素瘤中的作用。项目 4：确定肝脏微生物组如何促进自身免疫性肝炎发病机制的机制。
