2024年12月09日，华中科技大学、郑州大学团队在《Gut》（Q1，IF=24.5）发表研究性文章，题为“Butyrate-producing Faecalibacterium prausnitzii suppresses natural killer/T-cell lymphoma by dampening the JAK-STAT pathway”，表征肠道微生物群特征并确定可以改善NKTCL发展的潜在益生菌。自然杀伤/T 细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，主要影响亚洲和南美洲的个体。尽管为开发新的治疗策略做出了巨大努力，但NKTCL患者的临床结果仍然不令人满意。特别是对于在初始非蒽环类药物治疗后复发或进展的患者，中位总生存期 （OS）仅为6.4个月，中位无进展生存期（PFS） 仅为 4.1个月。此外，由于这种疾病的初始症状不典型，及时诊断和及时治疗带来了巨大的挑战。因此，必须更全面地了解影响疾病结果的决定因素。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物群对维持人体稳态的关键贡献，而肠道微生物群的改变（称为菌群失调）与各种疾病密切相关。微生物群-肠道-淋巴瘤轴已成为淋巴肿瘤临床治疗的有前途的靶点。尽管之前的研究描述了肠道菌群作为 NKTCL 中的非侵入性诊断和预后生物标志物的关键作用，但在理解肠道共生菌与 NKTCL 发病机制之间的关系方面仍然存在差距。补充肠道益生菌有望改善癌症的治疗结果，包括化疗、放疗和免疫疗法。其中，肠道微生物群衍生的代谢物在增强抗肿瘤反应和减轻治疗相关毒性方面起着至关重要的作用。12-14岁肠道共生微生物与 NKTCL 进展之间的相互作用仍然模糊不清，共生菌产生的中间代谢物是否具有影响 NKTCL 结果的能力尚未确定。文章对来自两个中国 NKTCL 队列的粪便宏基因组数据进行了全面分析并在一个公开的韩国队列中进一步验证。调查显示，与健康个体相比，NKTCL的肠道微生物群特征调整不良，其特征是产丁酸盐的普拉粪杆菌F. prausnitzii丰度显著降低。这种下降与 NKTCL 患者较差的生存结局密切相关。此外通过一系列体内和体外实验评估了F. prausnitzii及其代谢物（主要是丁酸盐）对NKTCL发展的影响。1. 在NKTCL患者中发现了调整不良的肠道微生物谱，一系列共生微生物显著减少2. F. prausnitzii是NKTCL患者的独立保护性预测因子，丰度降低与患者生存率呈负相关
3. F. prausnitzii通过其代谢物丁酸盐减弱了 NKTCL 的发展
4. 丁酸盐通过增加组蛋白乙酰化介导的细胞因子信号1抑制因子的表达来抑制 JAK-STAT 通路激活
P. prausnitzii可以通过增加组蛋白乙酰化介导的细胞因子信号转导因子1（SOCS1）表达，通过丁酸盐介导的抑制Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）途径，对NKTCL进展的保护作用。
图1 NKTCL 患者肠道微生物群落的改变。
图2 粪杆菌F. prausnitzii对NKTCL小鼠模型表现出抗肿瘤作用。
图3 粪杆菌F. prausnitzii培养上清液通过代谢物丁酸盐抑制 NKTCL。
图4 粪杆菌F. prausnitzii衍生的丁酸盐抑制 NKTCL 的增殖并增强细胞凋亡。
图5 丁酸盐减轻 NKTCL 的两种同基因肿瘤攻击小鼠模型中的肿瘤发展。
研究通过宏基因组测序确定NKTCL患者肠道微生物群中的独特扰动在另一个韩国 NKTCL队列中验证产丁酸盐的F. prausnitzii的减少，这与该恶性肿瘤的较差生存结果密切相关。揭示了F. prausnitzii在抑制NKTCL进展中未被证实的作用并进一步证明了F. prausnitzii衍生的丁酸盐增强 SOCS1 基因启动子区域周围 H3K27ac 富集的机制，从而增强 SOCS1 蛋白的表达，最终抑制 JAK-STAT 信号通路的激活并抑制癌细胞生长。总之，研究阐述了肠道微生物群对 NKTCL 发展的影响，并强调了使用F. prausnitzii作为以益生菌为中心的治疗策略治疗这种疾病的潜力。
陈卫华，华中科技大学生命科学技术学院，教授。主要研究兴趣是系统生物学和转化医学，即用计算生物学和多组学整合方法，鉴定临床有显著应用价值的基因（人）和/或微生物（肠道或肿瘤部位），开发新方法改造细菌基因组或原位操纵细菌丰度。主要包括：1）通过家系分析和GWAS发现新的与肿瘤及自身免疫病致病相关的遗传因素；2）用机器学习方法整合/发现基因突变或表达signature，以建立可用于疾病风险预测和诊断的数学模型；3）通过整合公共数据库中的疾病组学数据发现致病新机制；4）开发可用于肿瘤/自身免疫病研究、药物研发的生物信息学方法/工具。张明智，博士，博士生导师。肿瘤科主任，肿瘤学学科带头人之一。1984年毕业于河南医学院医疗系。曾赴美国排名第二的Mayo医学院肿瘤治疗中心做高级访问学者。对各种恶性肿瘤以及合并有多科疾病的疑难肿瘤病人具有丰富的诊治经验，尤其对恶性淋巴瘤有着深入和系统的研究，对淋巴瘤基因诊断、病理特点、化放疗结合、局部治疗和中药治疗等颇具独到之处。对疑难、危重、年老、难治性淋巴瘤摸索出一整套瘤体局部用药、放化疗结合、特殊化疗方案、中西医结合、免疫治疗、免疫化疗、免疫放疗等理论体系和新的技术和方法。
