2024年11月20日，哈佛大学Matthew Waldor教授团队在《Nature Microbiology》发表论文“Enteric bacterial infection stimulates remodelling of bile metabolites to promote intestinal homeostasis”（Q1，IF=22.9），数据表明肠道感染相关信号在肠道和肝脏之间传递，并诱导塑造胆汁代谢组的转录程序从而改变胆汁的免疫调节和宿主防御功能。
微生物群与其哺乳动物宿主之间的跨王国相互作用产生了一系列化合物，其中许多化合物进入循环系统并影响宿主器官功能。肝脏通过门静脉接收来自肠道的血液，同时也通过系统循环接收血液，使其能够在整合来自饮食和肠道微生物组的化学信号与系统循环中存在的信号方面发挥关键作用。肝脏对这些刺激做出反应，合成大量化合物，这些化合物分泌到系统循环中并调节宿主生理。此外，感染或组织损伤可以触发“急性期反应”，在这一反应中，肝细胞产生并分泌大量的蛋白质介质到系统循环中，这些介质有助于宿主在远端部位的防御和/或修复。
图1.微生物群和肠道感染改变了胆汁代谢组。
肝脏在合成血液中许多非细胞成分的同时，也在胆汁的形成中扮演着核心角色。胆汁是一种水溶液，可以在胆囊中储存，然后通过共同胆管运输到十二指肠。胆汁由脂质、蛋白质、代谢物和胆汁酸组成。尽管胆汁酸的功能受到了相当大的关注，但其他胆汁成分的化学组成、功能和调节并没有成为许多实验研究的主题。与广泛调查的血清代谢组相比，胆汁组成对微生物群或肠道感染的反应在很大程度上是未知的。由于胆汁是肝脏和肠道之间器官间通讯的关键介质，我们假设肠道感染可能会改变胆汁的组成和功能，以促进肠道防御。在这里，使用代谢组分析来表征小鼠胆汁并研究其组成是如何被微生物群和肠道感染改变的。发现揭示了胆汁组成的高度复杂性，对微生物群和感染的反应性以及在连接肝脏和肠道的器官间先天防御回路中的功能。
胆汁至少自希波克拉底时代以来就被认为是维持健康的重要体液。在这里使用非靶向代谢组学分析了小鼠胆汁代谢组并研究了微生物群和肠道感染如何调节胆汁代谢组。发现为胆汁功能提供了新的视角。发现胆汁代谢组由数百种代谢物组成，受微生物群塑造，并通过肠道感染重新建模。此外发现感染刺激的胆汁代谢物调节了肠道上皮和微生物群的组成以及肠道防御。肠道感染引起的肝脏转录组变化可能解释了感染如何重新塑造胆汁组成。综合来看，揭示了一个新的器官间防御回路，嵌入在肠肝循环中，其中肠道感染刺激胆汁组成的改变，进而调节肠道功能。
观察表明，肠道感染导致释放信号，使肠道能够利用肝脏合成胆汁的能力来调节包括防御在内的肠道功能。通过共同胆管将感染刺激的修饰胆汁输送到肠道，可以被看作类似于急性期反应，其中感染刺激的肝脏产物被分泌到血液中以帮助全身防御和组织修复。然而，对肠道感染响应的胆汁组成的改变针对的是肠道，代表了一种以前未被描述的先天防御回路，保护肠道，与自主肠道防御系统一起发挥作用。即使在肝脏中没有检测到复制的病原体细胞，肝脏也会对肠道感染做出反应，这表明肝脏感应机制至少部分是由宿主衍生因子和微生物相关因子驱动的。识别控制肝脏驱动的胆汁成分变化类型、规模和持续时间的信号以及肝脏感应和调节是未来研究的关键挑战。
总之，发现揭示了胆汁组成的复杂性和动态性，并扩展了对肝脏和胆汁稳态功能的知识。发现胆汁中的衣康酸含量在感染时增加，且Acod1−/−小鼠的微生物群、上皮组成和对肠道病原体的防御发生了改变。然而，由于Acod1−/−小鼠不仅缺乏胆汁衍生的衣康酸，不能排除其他来源的衣康酸可能对我们观察到的肠道表型有所贡献。此外，与感染相关的食物摄入变化可能会影响胆汁组成，不同肠道部分胆汁代谢物的稀释效应尚不清楚。最后，鉴定的812种胆汁代谢物可能代表了完整胆汁组成图谱的一个子集。随着质谱/质谱技术的进步，会发现更多分子。
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