撰文 | 夏志蕊 王颖雯
编辑 | 孟美瑶
校对 | 朱丽君
葡萄糖激酶调节因子（ G CKR ）等位基因与世界上100种以上人类特征和疾病相关联，使得它成为基因组中最具有多效性的位点 (小编 注:多效性是基因或遗传变异具有不 止一种相关的独立表型) ，但是这些关联背后的机制在很大程度上仍然不清楚。 GCKR 编码葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP），GKRP是 一种主要由肝脏表达的蛋白，最初被鉴定为肝葡萄糖激酶（GCK）活性调节因子。GCK是一种低亲和力的己糖激酶，能够将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，在胰腺、垂体和肝脏等组织中发挥葡萄糖传感器功能。在禁食期间，GKRP将GCK阻滞在细胞核中，避免GCK和葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）同时活动引起无效代谢循环 （小编注：GCK又被称为己糖激酶IV（HK-IV），在细胞内葡萄糖摄取和利用过程中发挥重要作用。尽管HK家族均参与了细胞内葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸（G6P）的过程，但是不同的亚型在分子结构、分布和功能上又各不相同。其中，GCK独特的分子结构和酶动力学特征使其成为人体中唯一可以作为葡萄糖传感器的HK） 。 随着全基因组关联研究（GWASs）的出现，研究发现GCKR 中的常见遗传变异是与糖尿病患病风险改变相关的基因位点之一。rs1260326 GCKR 编码的GKRP中出现的错义突变（P446L）已被证实会影响GKRP对葡萄糖激酶的抑制，从而导致更高的GCK活性和肝脏葡萄糖摄取。对GCKR-GCK相互作用进行药物干预或靶向激活GCK都能够降低循环中葡萄糖水平，因此这两种方法都成为了潜在的抗糖尿病治疗方法。 近期，Cell Metabolism发表的“ChREBP is activated by reductive stress and mediates GCKR-associated metabolic traits”研究是关于GCKR 能影响肝脏NADH/NAD + 氧化还原电位(即NADH还原应激)，并且肝脏还原应激的调节可以影响与GCKR 变体相关的许多代谢特征。在本研究中，研究人员通过GWASs验证了其他100多种与GCKR rs1260326相关的性状，包括多种血液代谢物，脂肪肝等疾病，FGF21的循环水平，以及咖啡和饮酒等行为特征。并证明转录因子ChREBP可以影响部分GCRK 的代谢多效性，ChREBP最初被认定为一种肝脏转录因子，以胰岛素非依赖的方式响应葡萄糖水平的变化，又被证明能被果糖、甘油和乙醇激活，但其调控的具体代谢机制并不清晰 （小编注：ChREBP是碳水化合物反应元件结合蛋白，基因名MLXIPL。其在肝脏、白色脂肪组织、棕色脂肪组织、胰腺β细胞、小肠、肾、肾上腺和大脑中广泛表达，并受到营养物质（如葡萄糖、果糖）以及多种转录后修饰的调节。ChREBP主要有两种亚型，ChREBPα和ChREBPβ，两者都可以对碳水化合物作出响应） 。 在本文的研究中，研究人员采用了4种体内体外的试验方法来证明ChREBP激活依赖于胞质NADH/NAD+ Lb NOX下调NADH/NAD+ Ec STH提高NADH/NAD+ + + （小编注：Lbnox是一种来自短乳杆菌的可溶性的NADH氧化酶，可以向水提供电子，将NADH氧化成NAD+ + + + + + + + 研究表明，胞质NADH/NAD+ GCKR + 生物标志物α-羟基丁酸（αHB）的血液水平进行反映）和还原应激的转录特征是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的代谢特征，这表明还原应激依赖性的ChREBP激活是人类常见代谢疾病的主要特征。 葡萄糖激酶维持血糖稳态
人体的血糖水平在各个器官的相对协调下保持着相对恒定的状态，也就是“血糖稳态”。在这个过程中，GCK是葡萄糖代谢中的第一个关键酶，主要存在于肝脏和胰腺中，也少量存在于肠道内分泌细胞（L细胞和K细胞）、下丘脑和脑干的多个部位，它可以敏锐地感受到血糖浓度的变化，及时对各个器官作出“指挥”，保持血糖稳态。GCK作为人体唯一的葡萄糖传感器则是由于其独特的单体变构酶结构和酶动力学特征，在与葡萄糖结合后，酶的构象发生改变以便于后续和葡萄糖的结合，因此出现正协同作用；而在GCK的动力学曲线中，1/2Vmax
在GCK处于非激活状态时，其主要存在于胰岛细胞胞浆和肝脏细胞核中，随着血糖浓度升高（血糖浓度>5mmol/L），胰岛的GCK与葡萄糖结合，感知葡萄糖的水平，并通过糖代谢转化为ATP形式，控制胰岛素的分泌和释放。升高的胰岛素通过门静脉迅速作用于肝脏细胞，促进肝细胞GCK基因表达。当血糖浓度升高至10mmol/L时，肝脏GCK与葡萄糖调控蛋白GKRP解离，GCK在肝脏细胞质中恢复酶活性，启动肝糖原合成。而当血糖浓度降低至4mmol/L以下时，GCK活性迅速降低，启动胰岛α细胞的胰高血糖素释放并作用于肝细胞受体，启动肝糖原分解和糖异生机制，为机体运送葡萄糖。
在肠道中，GCK主要分布于L细胞，其作用机制类似于其在胰岛细胞中的作用。当血糖浓度升高后，肠道L细胞GCK被激活，启动分泌GLP-1与胰岛β细胞膜上的受体结合后，促进胰岛素合成和释放。
在中枢神经系统中，肠道分泌肠促胰岛素作用于下丘脑、垂体，催化其GCK将葡萄糖磷酸化，导致KATP通道关闭，神经元去极化触发Ca2+ + +
大约99%的GCK都在肝脏中表达，已有文章报道在脂肪组织中未检测到GCK的存在。GCK的主要作用是实时监控并调节体内的血糖水平。正常情况下，胰岛素促进葡萄糖的吸收和利用，并刺激肝脏和肌肉合成糖原。然而，当机体摄入糖分过度，超过了葡萄糖的利用和糖原存储的容量时，胰岛素会激活肝脏中的脂肪酸合成酶和甘油三酯合成酶，进入肝细胞的葡萄糖可以从头合成甘油三酯，并通过VLDL经血液运输到脂肪组织中储存起来，同时胰岛素会抑制脂肪酸氧化酶、分解酶的活性，抑制脂肪的分解和氧化利用。但是当体内血糖水平较低时，胰岛素的分泌减少，脂肪组织的氧化利用增加，这种调节机制可以保证脂肪的氧化利用和血糖水平变化保持一定的平衡。
参考文献： 1]Matschinsky FM. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(5):399-416.
1.肝脏胞浆NADH/NAD+ 2.还原应激依赖性ChREBP的激活介导肝脏中转录组特征的变化； 3.通过还原应激激活的ChREBP能够在一定程度上影响GCKR 的代谢多效性； 4.人类的多种代谢特征受到GCKR -NADH/NAD+ 在前期研究中，研究人员利用乙醇灌胃和肝脏过表达短乳杆菌NADH氧化酶（Lb NOX）的方法分别提高和降低肝细胞胞质NADH/NAD+ FGF21 mRNA水平相关。为了全面表征肝脏还原应激对肝脏转录组的改变情况，研究人员首先对该模型小鼠进行RNA测序（RNA-seq），并在后续实验中使用腺病毒介导的的新型基因编码工具实现大肠杆菌可溶性转氢酶（Ec STH）在肝脏中的表达。 （小编注：乙醇灌胃实验在开始时给予小鼠3.5g/kg乙醇（或水）灌胃，1h后以初始灌胃量的一半再灌胃一次，6h后取材；LbNOX腺病毒为5型（dE1/dE3），由CMV启动子驱动，尾静脉注射腺病毒4天后处死；EcSTH实验则在小鼠眼眶后注射腺病毒4天后处死，检测肝脏EcSTH和GFP的表达） Ec STH将NADPH的氧化与NAD+ 为小鼠产生肝脏还原应激提供了除乙醇诱导外的一种全新方法（图1A–C）。 研 究人员鉴定出了160个NADH/NAD+ Lb NOX共同作用影响，并且这些基因的表达还随着肝脏Ec STH的表达增加而增加（图1D）。这类基因包括：肝脏因子Fgf21 ，它对机体代谢具有多效性；乙酰辅酶A羧化酶（Acaca ）是脂肪从头合成过程中的限速酶；Pnpla3 ，一种与非酒精性脂肪性肝炎的发病机制有关的三酰甘油脂肪酶（图1E）。 此外，研究人员还发现，在正常乙醇代谢和甲吡唑阻断乙醇代谢情况下，αHB和乙酸水平的变化也会引起NADH应答基因表达量变化，说明上述实验中发生的肝脏转录变化并不仅是由乙醇代谢改变引起的结果（图S1A）。为了确认是胞浆中NADH/NAD+ （小编注：甲吡唑亦称4-甲基吡唑，是欧美国家治疗急性甲醇中毒的一线药物。甲醇在ADH的作用下会变成甲醛而对人体有害，乙醇和甲吡唑都是ADH的竞争性抑制剂，而甲吡唑与ADH的亲和力比乙醇起码高出8000倍以上，其作用机制是通过抑制ADH从而阻止甲醇的代谢，由于ADH被抑制，所以半衰期延长了的甲醇未经代谢即随尿液排出体外） 存在或不存在条件下，研究人员检测了Lb NOX/EtOH模型和乙醇灌胃模型中αHB和乙酸水平（图S1B-C）。只有肝脏NADH/NAD+ （小编注：α-羟丁酸（αHB）是α-丁酮酸（αKB）通过乳酸脱氢酶（LDH）生成的产物，在此过程中一分子的NADH转化为一分子NAD+ + + ，与研究人员的RNA-seq数据集中NADH应答基因的激活相关，而甲吡唑通过乙醇代谢抑制αHB的生成和NADH/NAD+ 还原性应激
氧化还原稳态通常被定义为细胞内氧化和还原功能的平衡，对于维持正常的细胞功能和人体健康至关重要。氧化还原稳态的破坏与多种疾病的发病机制有关，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等。其中，活性氧（ROS）和活性氮（RNS）是细胞代谢的天然副产物，是氧化还原反应中的信号分子，因此ROS和RNS的过度积累可以作为作为氧化还原失衡的判断标准之一。
尽管氧化应激的概念早在1970年就被提出，但是与之对应的还原应激在很大程度上依旧不为人所知。还原应激的概念最早于1989年由Gores提出，指的是还原当量过量导致的细胞应激，其对于维持细胞氧化还原稳态和调节细胞代谢非常关键，可以抑制生长因子介导的信号转导，导致线粒体功能障碍，促进细胞凋亡并降低细胞存活率。还原应激包括了三种不同的代谢应激状态，即：（1）NADH/NAD+ +
NRF2是还原性应激中的关键转录因子，通过上调重要的抗氧化酶的基因表达（如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等）来维持氧化还原稳态。在高水平的活性氧（ROS）下，KEAP1的半胱氨酸残基被氧化，破坏了与NRF2的相互作用，从而促使NRF2调节多种抗氧化酶的转录，导致GSH/GSSG、NADPH/NADP+ +
参考文献：
[1] Ge M, et al. Trends Cancer. Published online November 2, 2023
图1 胞浆NADH/NAD+
辅图1 抑制乙醇代谢可阻止其诱导的肝脏转录变化 研究人员通过使用WebGesalt （ 小编注：基因富集分析的网站） 对160个NADH/NAD+ + + Lb NOX/EtOH和Ec STH模型的RNA-seq数据进行了比较。研究人员首先检测了若干个已知ChREBP靶标的转录水平（图2B），结果表明这些数据集中都显示出了相同的ChREBP依赖性激活的形式，与图1D中Lb NOX/EtOH和ChREBP-KO/EtOH基因集中NADH响应基因集的结果一致（图2C）。研究表明，被Lb NOX或ChREBP KO后阻止酒精激活的基因的显著重叠，大多数转录本需要ChREBP通过还原应激上调（图2D）。通过转录因子富集分析，MLXIPL （小编注：MLXIPL是ChREBP基因名） 排名靠前（排名3/1632,图2E），这与非重叠集合不同（图2F）。总之，以上数据证实了体内NADH/NAD+
图2 ChREBP介导NADH/NAD+
为了证明胞浆NADH/NAD+ + + + （小编注：MLX是ChREBP的伴侣蛋白） 形成异源二聚体，能够充分激活报告系统（图3F），并且培养基中葡萄糖水平也影响该报告系统的响应水平（图3G）。Lb NOX在该报告系统的表达降低了细胞内NADH/NAD+ + Ec STH，这既增加了乳酸/丙酮酸比值（图3J），也增加了ChREBP活性 （小编注：NADH/NAD+ （图3K）。以上这些数据表明，胞浆NADH/NAD+ 。
图3 胞浆NADH/NAD+
ChREBP在还原应激状态下的激活与细胞内磷酸丙糖的增加有关
有研究发现ChREBP是通过改变细胞内代谢物丰度直接或间接地影响ChREBP活性的，但是ChREBP激活的具体代谢机制尚不清楚。研究人员挑选了多种代谢物作为候选，如木酮糖-5-磷酸（X5P）、葡萄糖-6-磷酸（G6P）、果糖-2,6-二磷酸、磷酸己糖和磷酸丙糖，并研究了还原应激对它们的影响，在HEK 293T细胞上进行了靶向和非靶向细胞内代谢组学的组合分析 （小编注：代谢组学根据研究目的不同，可进一步分为非靶向和靶向代谢组学。非靶向代谢组学是指采用LC-MS、GC-MS、NMR技术，无偏向性的检测细胞、组织、器官或生物体内受到刺激或扰动前后所有小分子代谢物的动态变化，并通过生信分析筛选差异代谢物；而靶向代谢组学是针对特定一类代谢物的研究分析。二者各有优缺点，经常结合使用，用于差异代谢物的发现和定量） ，通过GCK、Lb NOX和Ec STH的5种组合表达来调节ChREBP活性 （小编注：GCK可以催化葡萄糖变成葡萄糖-6-磷酸，而作者选用葡萄糖-6-磷酸作为研究ChREBP活性的代谢物，故而通过GCK来表征。以上5组处理分别表征：GCK作为葡萄糖激酶，将其用来表征糖酵解；LbNOX可以将NADH氧化成NAD+，将其用来表征氧化磷酸化；EcSTH可以将NADPH氧化为NADP+，将其用来表征磷酸戊糖途径。GCK+LbNOX表示糖酵解增加且氧化磷酸化受阻时；LbNOX+EcSTH表示氧化磷酸化受阻且磷酸戊糖途径增加时） （图4A、B）。随后，使用LC-MS检测并分析了ChREBP的活化与约270种细胞内代谢物相对丰度的相关性，同时也使用优化的GC-MS检测了G6P和X5P一类磷酸糖类化合物与ChREBP活性的相关性。但在HILIC-MS分析平台上，由于这些磷酸糖类化合物与果糖-6-磷酸和戊糖/戊酮糖-5-磷酸等同分异构体有相同的保留时间和裂解方式，所以难以将它们进行区分。但研究人员发现3-磷酸甘油醛（GAP）和3-磷酸甘油（G3P）两种磷酸丙糖是与ChREBP活性相关的主要代谢物，NADH和果糖-1,6-二磷酸也与ChREBP活性高度相关（图4C-F）。相反，G6P和X5P与ChREBP活性没有很好的相关性（图4G、H）。而且通过3-磷酸甘油醛脱氢酶（GADPH）和3-磷酸甘油脱氢酶（GPDH）的作用能够很好地将GAP和G3P与胞质NADH/NAD+ + 图4 ChREBP活性的代谢紊乱与细胞内磷酸酯类化合物有关
ChREBP与糖脂代谢
肝脏是机体代谢的中枢器官，能够感知营养信号分子并驱动生理响应，肝细胞中的脂质过度积累会导致脂毒性和胰岛素抵抗的发生，进一步诱发代谢性肝脏疾病如NASH的发生。其中，碳水化合物转化为脂质的糖脂代谢在很大程度上依赖于ChREBP，这是一种通过激活脂质从头合成（de novo lipogenesis，DNL）来感知细胞内碳水化合物并激活不同靶基因的转录因子。ChREBP在许多组织中高表达，其所调控的营养代谢物质不仅可以通过肝脏本身，还可以通过影响脂肪组织代谢、分泌因子（如FGF21）等协调控制全身的代谢稳态。
一旦被葡萄糖或果糖激活，ChREBP就会调控糖酵解、DNL、果糖分解、乙酸代谢、糖异生和VLDL分泌。首先，ChREBP的转录活性是由碳水化合物及其代谢物确定的，如G6P、5-磷酸木糖(X-5-P)和乙酰-CoA。O-GlcNAC转移酶(OGT)通过宿主细胞因子1 (HCF1)的O-GlcNAC糖基化(OG)直接或间接调节ChREBP活性，并通过PHD指蛋白2 (PHF2)进行表观遗传修饰。
葡萄糖或果糖通过三个主要轴激活ChREBP。首先，当果糖以生理水平摄入时几乎完全被肠细胞吸收，并以依赖ChREBP的方式在肠道内代谢。果糖分解产生用于DNL和糖异生的磷酸丙糖。然而，在过量消耗果糖的条件下，微生物群代谢果糖形成醋酸盐（acetate），醋酸盐通过乙酰-CoA合成酶短链家族成员2 (ACSS2，ChREBP的转录靶点)到达肝脏形成乙酰-CoA，而乙酰-CoA是ChREBP调控的DNL和肝脏脂质积累的底物。最后，过量的未被肠道吸收的果糖被肝脏代谢，并通过ChREBP发出信号刺激DNL，促进脂质积累；ChREBP还可以通过共同调节FGF21的表达，介导肝脑对话，并参与糖摄入和能量消耗的调节。
在肝脏中，ChREBP是脂生成和糖异生的双重调节因子。首先，ChREBP可以刺激肝脏中糖异生重要基因的表达（如G6Pase和G6P转位酶），目前有研究表明在ChREBP全身敲除小鼠的肝细胞中表现出了异常的糖原积累。另一方面，ChREBP又可以增加糖酵解、DNL和VLDL的分泌以减少肝脏中积累的G6P，使碳水化合物正常代谢为脂质，避免糖原的过度积累。
参考文献：
[1]Christofides A ,et al. Metabolism. 2021;114:154338.
GCKR -GCK 轴以NADH/NAD+
一种常见的GCKR P446L基因突变会增加肝脏NADH/NAD+ GCKR 表达改变影响肝脏NADH/NAD+ GCKR- GCK轴的调节可以通过改变NADH/NAD+ HepaRG是一种肝祖细胞系，能够分化为肝细胞样细胞和胆管样细胞，其是来源于人类肝脏的原代肝细胞系，功能与人原代肝细胞相似，能够用于脂肪变性和纤维化的功能代谢表征的研究。首先，研究人员在HepaRG中进行了验证，过表达GCKR 发现HepaRG细胞培养基中L/P的比值降低（图5A），这说明了细胞质中NADH/NAD+
接下来，在HEK 293T细胞系中利用荧光素酶报告系统检测了ChREBP活性与GCK和Lb NOX表达的关系。结果表明GCK的表达能够增加ChREBP的活性，同时这种活性的增加也能够被Lb NOX的表达所阻止（图5C）。
研究人员又在大量人肝脏活检（图5D）和具有不同GCKR 基因型的iPSC细胞的人肝类器官中检测了GCKR SNP rs1260326（P446L）对NADH/NAD+ +
图5 GCKR 和GCK对ChREBP和NADH/NAD+
Ec STH和ChREBP活性影响GCKR 相关代谢特征
研究人员根据以上数据做出猜测，通过GWASs发现的一些与GCKR 相关的代谢特征可能和还原应激介导的ChREBP激活有关，并利用GFP/Ec STH和EtOH/ChREBP开展体内实验。研究人员在此前证明了肝脏还原应激会造成FGF21和脂代谢表型的改变，并且证实Ec STH诱导的还原应激能够充分诱导循环FGF21水平和肝脏脂肪堆积的增加，因此研究人员着重对这两种代谢特征进行检测（图6A、C）。研究人员进一步发现，乙醇对FGF21的影响完全依赖于ChREBP（图6B），其对肝脏总甘油三酯的影响部分依赖于ChREBP（图6D）。研究人员又在存在乙醇和无乙醇诱导条件下测定了ChREBP对多个特定类型甘油三酯（TAG）和甘油二酯（DAG）丰度的影响。通过GWASs发现其中一些特定的TAG和DAG（TAG48:2,TAG48:3和DAG34:1）与GCKR 紧密相关，并且在每个特定脂质代谢物的检测中都发现存在与人类GCKR 遗传学相同的变化方向(图6E-H)。由于ChREBP敲除并不能完全阻止乙醇引起的几乎所有TAG和DAG类型丰度的增加，而这可能与Δ-5/Δ-6去饱和酶（D5D/D6D）的活性有关，它们能使含有双键的TAG和DAG类型的丰度增加，同时使得胞质NADH/NAD+ （小编注：前文中作者说他们此前证明了肝脏还原应激的下游主要是FGF21和脂代谢表型，故而这里主要关注了脂代谢方面的变化） 事实上，并不是所有与GCKR 相关的代谢特征都可以通过ChREBP的激活来解释，例如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺等多种甘油磷脂，它们与人类GCKR 的遗传变异有关，但这些特定的脂质特征不受还原应激或ChREBP的影响（图S2），它们反而受到ChREBP非依赖性的GKRP-GCK相互作用的代谢效应的影响。
图6 Ec STH和ChREBP影响GCKR 相关的代谢特征
辅图2 乙醇激活ChREBP对磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的影响
与GCKR 、MLXIPL 和FGF21 遗传变异相关的代谢特征存在重叠
研究人员通过先前获得的数据确定出了一条从GKCR 到MLXIPL 再到FGF21 的逻辑链，并根据现有的GWAS数据评估这些位点在多大程度上表现出相似的性状关联。为此研究人员查阅了2型糖尿病基因分析数据库（T2DKP），其汇总了与2型糖尿病和相关特征相关的遗传数据集。研究人员发现，近三分之二的基因与GCKR 相关的特征与MLXIPL 相关，大部分FGF21 相关特征也同时与MLXIPL 和GCKR 相关(图6I)。
虽然某些与GCKR 相关的代谢特征如肝脏甘油三酯与肝脏有明确的联系，但其他如肾功能标志物胱抑素C或血小板大小与肝脏没有明确的联系，说明其他一些与肝外GCKR 相关的特征可能是通过其对FGF21的影响来介导的，并且在GWASs数据中显示代谢特征的效应方向性是一致的。 先前的研究证明当GCKR 功能缺失时能通过改变肝脏NADH/NAD+ + GCKR 变异相关的代谢特征（如脂肪肝、循环甘油三酯和FGF21）中的作用。
FGF21与脂肪肝
临床上将FGF21视为NAFLD的血清标志物，患者血清的FGF21水平显著升高，肝脏FGF21表达增加。但是，在一些动物模型及NAFLD中，注射外源性FGF21可明显缓解病理进程。这是因为FGF21可明显提高机体胰岛素敏感性，并维持能量代谢平衡。在自发性２型糖尿病db/db小鼠或高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，FGF21具有降血糖和增加胰岛素敏感性的特点。在生理状况下，FGF21能够感受机体的营养状况，并调控全身代谢平衡。饥饿或者长时间的禁食可以通过激活核受体过氧化物酶体增殖激活物受体α信号通路，诱导小鼠肝FGF21 的表达，上调血液中FGF21的水平，进而依次促进脂肪组织的脂解以及脂肪酸的释放，肝脏继而吸收脂肪酸并将其转化为酮体，从而调控机体能量平衡。
图7 脂肪肝患者αHB、FGF21、血清甘油三酯和肝脏还原性应激的转录特征增加
GCKR 等位基因与人类代谢特征和疾病有着密不可分的联系，它是基因组中最具有多效性的位点之一，GCKR 所编码的GKRP蛋白可以调节葡萄糖激酶如GCK的活性。有研究报道GCKR 可以影响肝脏NADH/NAD+ GCKR 变体所带来的机体代谢特征的改变，但是GCKR 以何种方式影响肝脏NADH/NAD+
本研究通过使用Lb NOX、新型遗传工具Ec STH、乙醇氧化和限制乳酸/丙酮酸比值直接在体内调控细胞质NADH/NAD+水平变化，证明了这一关键代谢因素能影响转录因子ChREBP的活性，进而影响多种代谢特征。而这种NADH/NAD+ GCKR 多态性、通过饮酒，以及可能通过肥胖等NAFLD的危险因素等多种方式受到影响。总之，本研究进一步证明还原应激作为影响人类代谢和疾病的关键代谢因素的重要性。
原文链接： https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413123004217
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