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撰文 | 李姿萱 刘梓棋 郭钰涵 周文豪 邱瑾
编辑 | 孟美瑶
校对 | 李姿萱
背景介绍
生物体感知到食物信号之后，会在摄食前就发生相应的适应性生理变化，使得机体能够快速响应即将到来的代谢变化。然而，从禁食到再摄食的过程中，调控肝脏代谢变化的神经元和分子机制仍不明确。目前已知的肝脏适应性代谢通路由肝细胞内的信号传导调控，受到胰岛素、胰高血糖素、皮质酮等激素调节，这些外在的激素信号将机体的能量状态传递给肝脏，从而促进肝脏代谢状态转变。1855年，Claude Bernard指出，中枢神经系统(central nervous system，CNS)可通过发出信号，作用于下丘脑弓状核(ARC)，引发ARC中相关神经元的活动，进而促进肝糖原的分解。ARC中表达刺鼠关联肽(AgRP)的神经元和前阿黑皮素原(POMC)的神经元，是调节摄食和肝脏糖脂代谢的重要因子。先前人们认为，POMC神经元可以通过感受来自外周神经的营养状态信号，缓慢地调节自身活动，而现在的观点认为，POMC神经元在感官感受到食物信号时会被迅速激活（小编注：在缓慢感知（例如饥饿）的过程中，POMC神经元可以感应到GABA和神经肽等神经递质或激素信号，从而刺激机体进行觅食等行为，而在快速感知过程中，对食物的感知（如气味）会通过AgRP神经元直接激活POMC神经元的活动，进而直接调节机体的进食活动。参考文献：Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA. Cell. 2015.），通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号转导、X-box结合蛋白1 (Xbp1)剪接和内质网(ER)稳态（小编注：如拓展图1所示，进食后会促进ERS。进食后能引起肝脏mTOR信号传导、Xbp1剪接、ER应激基因表达增加和磷脂酰胆碱合成的早期激活，从而转化为快速形态学ER 重塑。参考文献：Brandt C, Nolte H, Henschke S, et al. Cell. 2018.），从而调节食物感知过程中的肝脏代谢，提前为进食状态做好代谢准备。同样，从禁食到进食状态的过程中，感官对食物的感知会促使脂肪组织的代谢状态也发生相应的改变（小编注：如拓展图2所示，禁食期间的食物气味刺激可以促进小鼠脂肪组织的脂肪分解，而在禁食后重新饲喂前用食物气味刺激小鼠可提高其全身脂质利用率。食物气味信息被传递到嗅球梨状皮层通路。如果发现气味效价在禁食期间具有吸引力，则通过快速激活下丘脑 POMC 和促进白色脂肪组织 （WAT） 脂肪分解的交感神经系统，诱发脂质动员作为急性期反应。如果食物不能立即获得，则通过持续激活与交感神经张力降低相关的下丘脑 AgRP 信号传导来引发晚期反应，交感神经张力降低可以在随后的再喂养时促进全身脂质的利用。参考文献：Tsuneki H, Sugiyama M, Ito T, et al. Nat Metab. 2022.）。因此，这些特殊的神经元能够不断监测生物体的能量状态，通过响应机体能量供应的变化来使机体适应不同生理状况。
拓展图1
拓展图2
线粒体作为营养传感器，是肝细胞葡萄糖和脂质代谢的核心细胞器。线粒体通过动态的融合和分裂事件，形成线粒体网络，从而应对不同刺激条件下的生理反应。POMC神经元中的线粒体的快速变化有助于其外周组织的调节功能（小编注：是指神经元自己的线粒体。有研究表明，下丘脑中POMC神经元中的线粒体-ER通过MFN2(线粒体融合蛋白2)进行关联，而敲除POMC神经元中的MFN2后，神经元中的线粒体-ER接触减少，会促进线粒体-ER接触丧失、POMC加工缺陷、ER应激诱导，进而引起机体瘦素抵抗、食欲亢进、能量消耗减少和肥胖。参考文献：Schneeberger M, Dietrich MO, Sebastián D, et al. Cell. 2013;155(1):172-187.），影响全身和肝脏葡萄糖代谢、以及高脂饮食引起的肥胖相关的胰岛素抵抗。然而，餐后早期肝脏线粒体动力学的作用和调节机制仍不明确。
在本文中，研究人员发现感官食物感知和再摄食过程能够通过AKT诱导MFFS131的磷酸化来促进肝脏线粒体分裂，并且这个反应是由下丘脑POMC神经元激活介导的，下丘脑-肝脏轴的快速激活可以促使线粒体去适应预期的营养状态变化。
1.肝脏MFF是食物感知、再摄食和POMC神经元激活的磷酸化靶点
2.肝脏线粒体形态在食物感知、再摄食和POMC神经元激活时迅速发生改变
3.AKT调控的MFFS131的磷酸化能够促进线粒体分裂
4.MFFS131的磷酸化是机体代谢适应所必需的
研究结果
1
图1. 在食物感知、再摄食和光遗传学POMC神经元激活时 MFFS131的磷酸化增加
2
MFF在调节线粒体动力学和线粒体结构中起重要作用。因此，研究人员使用与图1A相同的实验方案(即禁食16h后在5min、10min、30min时令小鼠用感官感知食物或是允许摄食)，然后使用透射电子显微镜(TEM)观察肝脏线粒体形态，分析肝脏线粒体面积、周长、长宽比和线粒体数量。结果发现，感官对食物的感知能够诱导线粒体形态的变化(图2A)，在感官感知食物后的5min内，线粒体面积和周长显著减少，线粒体数量显著增加(图2B，C，E)，线粒体的长宽比也呈下降趋势(图2D)，表明线粒体迅速发生了碎片化。而在再摄食后，虽然肝脏线粒体面积和周长变化不显著(图S1A-C)，但线粒体数量显著增加(图S1E)，线粒体长宽比也显著降低(图S1D)，表明在再进食的初始阶段线粒体快速分裂。
由于POMC神经元的激活也促进了MFFS131位点的磷酸化，因此，研究人员继续探究在用光遗传技术激活下丘脑POMC神经元后，肝脏线粒体是否也会出现类似的形态变化，研究人员向POMCCre小鼠立体定向注射由Cre驱动表达ChR2或对照EYFP(增强黄色荧光蛋白)的腺相关病毒(AAV)，将小鼠禁食6小时后，使用蓝光脉冲刺激POMC神经元1h，然后进行电镜检查。透射电子显微镜的分析结果表明POMC神经元被激活后，肝脏线粒体发生了碎片化，即线粒体的面积和周长显著减小(图2F，G，H)，而线粒体的长宽比和数量增加（图2I，J）。
图2. 食物感知和激活POMC神经元会促进肝脏中线粒体的碎片化
附图1. 再摄食能够快速促进肝脏线粒体分裂
3
AKT是MFFS131的激酶
MFF具有多种亚型，而在包括肝脏在内的多种小鼠组织中，MFF的主要亚型是MFF亚型1（MFF1）。该亚型具有5个磷酸化位点(S48、S129、S131、S146和S161)。先前有研究表明，MFF能够在人类的S155和S172位点（相当于小鼠MFFS129和MFFS146位点)被不同的激酶磷酸化（小编注：人和鼠这两个位点分别可以被相同的激酶磷酸化并产生相同的效应，人MFFS155和鼠MFFS129可以被AMPK磷酸化促进线粒体分裂，而人MFFS172和鼠MFFS146可被PKD磷酸化促进线粒体分裂。参考文献：(1):Toyama EQ, Herzig S, Courchet J, et al. Science. 2016; (2): Pangou E, Bielska O, Guerber L, et al. Cell Rep. 2021。），如MFF可被5 'AMP激活的蛋白激酶(AMPK)磷酸化以响应能量应激，也可被蛋白激酶D (protein kinase D, PKD)磷酸化以促进染色体分离和有丝分裂进程。
为了确定MFF中调控S131位点磷酸化的激酶，研究人员利用激酶预测工具预测了磷酸化MFFS131的激酶，得分最高的是AKT（蛋白激酶B），并且MFFS131 周围的氨基酸在高等生物中非常保守（图3A）。为了验证MFFS131是否是AKT的直接底物，研究人员纯化了在细菌中表达的小鼠MFF蛋白，并使用质谱法在体外激酶实验中检测磷酸肽的含量。首先，研究人员使用已知的AKT底物(AKT/SKG底物)作为阳性对照，加入AKT后，AKT/SKG底物被磷酸化，但加入特异性AKT1/2激酶抑制剂后，AKT/SKG底物的磷酸化受到抑制(图3B)。在不含AKT激酶的纯化MFF样品中(该样品中没有检测到与MFFS131位点匹配的磷酸化肽)加入AKT后，MFFS131的磷酸化水平显著提高，加入特异性AKT1/2激酶抑制剂后，MFF的磷酸化水平显著降低(图3B)，因此，AKT可以在体外将MFFS131磷酸化。为了确定在食物感知、再摄食和POMC神经元激活过程中肝脏中的AKT是否被激活，研究人员分析了之前的磷酸化蛋白质组数据，以确定在所有受到调控的磷酸化位点中是否存在AKT底物基序 [RXRXX(S/T)]，结果显示，再摄食组的小鼠AKT底物基序的磷酸化水平显著上调，而在食物感知组中，AKT底物基序的磷酸化水平提高并在10min时达到峰值，然后在30min时下降(附图2A)。此外，激活POMC神经元也会导致AKT底物基序磷酸化增加(附图2B)。
有研究表明，与MFF相似，AKT被激活后会定位于线粒体相关内质网膜(MAM)，MAM是一种内质网与线粒体之间的膜接触结构，也是线粒体分裂的起始之处（小编注：线粒体主要的分裂方式有两种：(1):内质网可以通过与其结合的INF2 招募肌动蛋白并以肌球蛋白II依赖性方式导致内质网-线粒体接触增强。增强的内质网-线粒体接触允许更有效地将钙从内质网转移到线粒体，导致线粒体内膜和线粒体外膜的预收缩，并招募Drp1蛋白完成收缩过程。(2): 肌动蛋白丝可以直接募集 Drp1，并将Drp1转移到线粒体收缩相关受体上进行进一步的寡聚化，促进线粒体分裂复合物的组装和线粒体收缩）。为了探究在食物感知过程中AKT 的活化形式(AKTpS473)是否定位于MAM，研究人员对感官食物感知组和再摄食组的小鼠全肝进行了亚细胞分离(图3C，D，附图2C)，结果发现，在全肝中，两组5min内AKTS473的磷酸化水平迅速增加(图3C，附图3C-F)，同时，研究人员分析了MAMs组分的AKTpS473水平，也在5min时观察到了AKTS473磷酸化水平的显著增加(图3C，D)。
最后，为了研究AKT的激活是否可以直接诱导体内MFFS131的磷酸化，研究人员使用了R26-fl-Akt-C转基因小鼠模型(该小鼠模型在Cre重组酶的作用下，AKT过表达)。给实验组小鼠注射带有TBG启动子(肝特异性启动子)的Cre的AAV8病毒，使小鼠肝特异性表达Cre之后激活AKT的表达 ，对照组小鼠只表达Cre，从而建立了肝脏特异性AKT激活的小鼠模型 (AKTCALIV)，即在肝脏中特异性表达 AKT。磷酸化蛋白质组学分析显示，与对照组相比，AKTCALIV小鼠AKT靶点的磷酸化水平上调，肝脏中MFFS131的磷酸化水平也上调(图3E，F)。以上体外和体内实验结果说明，AKT介导进食前肝脏中MFFS131的磷酸化。
为了确定感官食物感知和再摄食时肝脏中AKT信号通路的上游调节因子，研究人员将小鼠禁食16小时后，分为三组：①禁食对照组；②在2min、5min、10min、30min时能够感官感知食物；③在2min、5min、10min、30min时允许进食，并分析循环体液因子的动态变化(附图3A，B)。这些分析显示，暴露于食物感知或再摄食的小鼠中，血浆胰岛素、血糖、脂肪酸、胰高血糖素和皮质酮含量在短时间内快速升高(附图3G-P)。其中，胰岛素在早期最先发生快速变化，作者推测胰岛素可能在感知食物早期作为上游信号激活AKT（小编注：文献中没有提及不摄取食物增加血糖、而仅通过食物感知促进胰岛素分泌的机制，在其他研究中气味感知并未增加血清中insulin含量，但这是在90min时进行的检测，推测可能存在食物感知5min内insulin分泌增加的可能性，以提前适应接下来的血糖升高事件。参考文献：Tsuneki H, Sugiyama M, Ito T, et al. Nat Metab. 2022）。
图3. MFFS131磷酸化由AKT激酶介导
附图2. 磷酸化的AKT激酶底物基序在感官食物感知、再摄食和POMC神经元激活过程中增加
附图3. 食物感知能够激活AKT激酶，动态并快速地改变调节因子
4
AKT调控的MFFS131的磷酸化在体外和体内都能促进线粒体分裂
为了探究MFFS131磷酸化所造成的影响，研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了两种小鼠模型：①MFFS131G小鼠模型：该小鼠的基因组中，MFF的丝氨酸131(S131)位点突变为甘氨酸，突变后MFFS131位点不能再被磷酸化；②MFFS131D小鼠模型：MFF的丝氨酸131(S131)位点突变为天冬氨酸，该突变能够使MFFS131保持恒定磷酸化(附图4A，B，C)，并且这两种小鼠均能正常存活和生育，没有明显的形态和生理异常。为了在体外研究改变MFF磷酸化位点对线粒体的影响，研究人员用胰岛素刺激这两种小鼠的原代胚胎成纤维细胞(MEFs)和原代肝细胞，结果发现，与WT鼠的MEF细胞相同，用胰岛素刺激MFFS131G小鼠的MEF细胞也会使其AKT的S473位点磷酸化水平提高(附图4D，E)。活细胞即时结构照明显微镜(iSIM)显示，胰岛素刺激会诱导对照组MEF细胞的线粒体分裂(图3G，H)，而添加AKT1/2激酶抑制剂会抑制对照组细胞中线粒体的分裂(图3H)。在MFFS131位点不能发生磷酸化的MFFS131G的MEF细胞中，用胰岛素刺激不会促进线粒体分裂(图3H)。相比之下，来自MFFS131D的MEF细胞在初始状态时线粒体相对更为碎片化，并且用胰岛素刺激后也无显著变化(图3H)。为了探究MFF突变为MFFS131G后，对MFF其他磷酸化位点的影响，作者在体外使用AICAR激活与小鼠MFFS131相邻的S129位点（小编注：5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸(AICAR)是一种AMPK激活剂，先前有研究报道，AICAR能够促进MFFS129的磷酸化），结果显示，AICAR处理可以促进对照MEF细胞和MFFS131GMEF细胞中线粒体的快速分裂(图3H)，说明在MFFS131G MEF细胞中也存在AMPK调控的线粒体分裂(图3H)，MFF不同位点的磷酸化能够独立地调控MEF细胞中线粒体的分裂。
为了研究AKT调控的MFFS131磷酸化在肝脏中的作用，研究人员进一步通过胰岛素诱导激活了原代肝细胞中的AKT信号通路，发现在对照组原代肝细胞和MFFS131G原代肝细胞中AKT的S473位点磷酸化水平提高(附图4F，G)，然后将对照组原代肝细胞、从MFFS131G和MFFS131D小鼠分离的原代肝细胞进行了TOM20染色，发现用胰岛素刺激15min后，对照组原代肝细胞和来自MFFS131D小鼠的原代肝细胞中的线粒体发生了明显的碎片化，而在来自MFFS131G小鼠的原代肝细胞中没有观察到这种现象(附图4H-M)，同时，研究人员将WT小鼠的原代肝细胞禁食3小时后，用胰岛素刺激发现能够使MFFS131位点的磷酸化水平显著提高，说明使MFFS131位点的磷酸化调节原代肝细胞中线粒体的分裂(图3I)。
接下来，为了探究在这两种小鼠模型中MFFS131磷酸化对肝脏线粒体形态的影响，研究人员将MFFS131G小鼠和对照组小鼠禁食一夜，第二天进食后30min比较二者肝脏中的线粒体形态(图4A-E)。结果显示，携带非磷酸化突变的MFFS131G的小鼠的肝脏中表现出更完整的线粒体网络(图4A-E)（小编注：结合前几个figure中对电镜的描述，在本文中，作者是以线粒体面积、周长、线粒体数量和长宽比作为线粒体网络化的指标，MFFS131G小鼠线粒体面积、周长显著高于WT小鼠，因此作者认为线粒体网络更完整）。相比之下，MFFS131D小鼠的肝脏线粒体比对照组小鼠更为碎片化(附图5A-E)。并且在发生这些变化的过程中，与线粒体动力学相关的分裂、融合相关因子的基因表达和蛋白表达没有发生显著变化(附图6A-F)。此外，研究人员用透射电子显微镜分析了AKTCALIV小鼠中的肝脏线粒体形态，发现与对照组相比，肝脏 AKT信号的激活会促进线粒体的碎片化(附图7A-E)。
拓展阅读
MFF磷酸化介导线粒体分裂
线粒体的分裂由Drp1（dynamin相关蛋白1）调控，它是dynamin 家族的一种GTP酶。定位在线粒体外膜上的蛋白（包括Fis1、MFF、MiD49和MiD51）可作为受体将Drp1募集到线粒体上。线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF）能够在人类的S155和S172位点(相当于小鼠MFFS129和MFFS146位点)被AMPK、PKD等激酶磷酸化，导致DRP1从细胞质转移到线粒体。然后Drp 1与线粒体外膜结合并在周围形成环状结构，消耗GTP，导致其分裂为两个独立的线粒体。
参考文献：
[2] Zhou H, Ren J, Toan S, Mui D. Ageing Res Rev. 2021
图4. MFFS131的磷酸化是线粒体断裂和调节体内胰岛素敏感性所必需的
附图4. MFFS131G和MFFS131D小鼠的产生，小鼠胚胎成纤维细胞和原代肝细胞的分离以及原代肝细胞线粒体形态的评估
附图5. MFFS131D突变会促进小鼠肝线粒体的分裂
附图6. MFFS131G和MFFS131D融合和分裂因子的mRNA和蛋白表达
附图7. AKT激活促进肝脏线粒体分裂
5
MFFS131的磷酸化是机体代谢适应所必需的
为了探究MFFS131磷酸化对机体的代谢调节的影响，研究人员检测了对照组、MFFS131G 和MFFS131D组MEF细胞线粒体的呼吸作用强度，发现与对照组MEFs相比，MFFS131G组的MEFs细胞氧化磷酸化(OXPHOS)水平显著提高(附图8A-C)，而MFFS131D的MEFs细胞的OXPHOS水平显著降低(附图8D-F)，与此同时，MFFS131G MEFs中OXPHOS呼吸链复合体IV的表达量增加，而MFFS131DMEFs中复合体III和V的表达量减少(附图8 G-I)。与MEF细胞相似，从MFFS131G小鼠中分离的原代肝细胞线粒体的呼吸作用强度也显著高于对照组原代肝细胞(附图9A-C)。这些实验表明，MFFS131的磷酸化能够调控细胞的OXPHOS和线粒体呼吸强度。由于OXPHOS的变化与嵴结构的改变有关，研究人员比较了WT小鼠和MFFS131G小鼠肝脏中的线粒体嵴形态，并没有发现显著差异(附图10A，B)，接下来，研究人员比较了WT小鼠和MFFS131G小鼠肝脏中线粒体和内质网的接触位点，结果显示，与WT小鼠相比，MFFS131G小鼠肝脏中的线粒体-内质网接触位点减少(附图10C、D，紫色代表线粒体，黑色代表线粒体和内质网接触位点)。先前的研究表明，与内质网相关的食物感知与mTOR通路相关，为了探究MFFS131的磷酸化是否与mTOR通路相关，研究人员将WT小鼠和纯合子MFFS131G(S131G/S131G)小鼠禁食16小时后，允许其感官感知食物10min、30min，发现两组小鼠的mTOR信号传导均被激活并且程度相似(附图10E-I)，但MFFS131G小鼠肝脏中Xbp1剪接水平降低，说明MFFS131G小鼠与食物感知相关的内质网应激反应减弱(附图10E-K，Xbp1s：剪接，Xbp1u：未剪接)（小编注：哺乳动物细胞X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)是一种具有重要作用的蛋白质，在哺乳动物细胞中，未折叠/错误折叠的蛋白在内质网腔内过度积累会引发内质网应激，激活未折叠蛋白反应(UPR)，促使IRE1α在内质网膜上发生二聚化，并通过自身磷酸化激活其RNase活性。IRE1α的RNase活性可以催化XBP-1(X-box结合蛋白-1)mRNA的剪接，生成具有活性的转录因子XBP-1s）。
接下来，研究人员想要探究MFFS131的磷酸化是否会影响全身葡萄糖代谢，结果发现携带纯合非磷酸化MFFS131G突变的小鼠体重、体脂和葡萄糖耐量方面与WT小鼠没有差异(附图S11A-I)，但胰岛素敏感性表现出轻度损伤(图4F，附图11C)。为了探究MFFS131磷酸化对胰岛素敏感性的影响，研究人员进行了高胰岛素-正常血糖钳夹实验(图4G-L)（小编注：高胰岛素-正常血糖钳夹实验是通过给予外源性的胰岛素，使机体处于高胰岛素状态，且这一胰岛素水平能抑制内源性葡萄糖的产生，同时输注葡萄糖，使血糖浓度被控制在基础水平，达到外源性胰岛素与葡萄糖代谢的平衡。在这一稳定状态下，葡萄糖输注率等于葡萄糖在体内被胰岛素敏感组织(脂肪、肌肉)的吸收代谢率，因此，可以根据葡萄糖输注率来反映外周组织对外源性胰岛素的敏感性），发现与对照相比，MFFS131G小鼠需要较低的葡萄糖输注速率来维持血糖水平稳定(图4G，H)，进一步验证了MFFS131G小鼠胰岛素敏感性受到了一定损伤。然而，MFFS131G小鼠和WT小鼠在基础条件下的骨骼肌(SKM)、白色脂肪组织(WAT)或棕色脂肪组织(BAT)中组织特异性葡萄糖摄取水平(图4J)和肝脏葡萄糖生成水平(HGP)没有差异(图4K)，与此一致的是，外源胰岛素刺激之后，WT小鼠和MFFS131G小鼠的脂肪分解水平也没有差异(图4L)，然而，在钳夹状态下，外源的胰岛素有效地抑制了WT小鼠的肝脏葡萄糖生成(图4K)，而对MFFS131G小鼠无明显作用，进一步证明了MFFpS131能够调节体内血糖和胰岛素稳态。
之前有研究表明AKT调控的MFFS131磷酸化可以控制HGP，研究人员发现与WT小鼠相比，注射AAV8-Cre后，AKTCALIV小鼠的血糖水平显著下降(附图S12A-H)。总之，以上结果证明了MFFS131磷酸化对响应胰岛素刺激、调控HGP有重要作用。
附图8. MFFS131G的非磷酸化突变会增加线粒体呼吸，而MFFS131D模拟持续磷酸化的突变会降低线粒体呼吸
附图10. MFFS131G小鼠的嵴形态、线粒体-内质网接触位点和食物感知的下游靶点诱导肝脏mTOR信号传导和Xbp1剪接
附图11. 雄性MFFS131G小鼠的代谢表型
附图12. 肝脏AKT激活促进血糖快速下降
总结
在本研究中，研究人员发现感官食物感知和再摄食过程能够通过AKT诱导的MFFS131磷酸化来促进肝脏线粒体分裂，并且这个反应是由下丘脑POMC神经元激活介导的，下丘脑-肝脏轴的快速激活可以促使线粒体去适应预期的营养状态变化，从而控制肝脏葡萄糖代谢。本研究为肝脏代谢调控和相关疾病提供了新的理解和潜在治疗策略。（小编注：本文未探究下丘脑POMC神经元激活与胰岛素分泌增加之间是如何关联的。有研究表明，胰岛素诱导的低血糖会增加下丘脑弓状核(ARC)POMC神经元中c-fosmRNA（c-Fos是即刻早期基因（immediate early genes，IEGs）编码的蛋白质，其表达的上调通常与神经元活动增强相关）的表达，提示胰岛素与POMC神经元存在关联。（参考文献：Kwon E, Joung HY, Liu SM, Chua SC Jr, Schwartz GJ, Jo YH. Nat Commun. 2020.）
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1005?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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