1、患者，女，62岁，上海松江人
2、主诉：体检发现左上肺团片影2周
3、现病史：2023-04-29体检胸片发现左上肺团片影，无发热、咳嗽、咳痰、气短等不适。2023-04-30至当地医院住院，2023-05-02查胸部CT提示：1.左肺上叶团片影，考虑感染性病变，建议治疗后复查；2.两肺小结节，部分较前相仿。经验性先后予以拉氧头孢、哌拉西林-他唑巴坦联合莫西沙星抗感染治疗。为明确肺部阴影的病因，于2023-05-06行纤维支气管镜检查：双肺支气管炎性改变，左肺上叶固有支及舌段开口均狭窄。肺泡灌洗液NGS回报：马尔尼菲篮状菌，序列数278。建议上级医院诊治，于2023-5-18入我科。
4、既往史：有“慢性支气管炎”病史20余年，每年咳嗽1月余，每次查胸部CT无明显异常。高血压病史2年，最高150/100mmHg，口服缬沙坦氨氯地平片1片 qd，血压控制可。“痛风”病史10余年，口服痛风胶囊、非布司他治疗。“慢性牙周炎”病史8年，发作时口服头孢克洛、甲硝唑等药物症状可缓解。2018年曾因子宫肌瘤行“子宫全切术”，术后病例提示良性。
1、体格检查：
T 36.8℃ P：62次/分 R：14次/分 BP：110/68mmHg ，神志清楚，全身皮肤黏膜未见皮疹及明显异常。听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏、腹部未查及明显阳性体征，双下肢无明显水肿。
2、入院后辅助检查：
血常规：WBC：2.5* 109 /L↓，N%：68%，Hb：100g/L↓，PLT：111* 109/L↓。感染指标：CRP：14.45mg/L↑，SAA：44.65mg/L↑，ESR：75mm/h↑，PCT：0.33ng/ml↑，铁蛋白：210ng/ml↑。
肾功能：Cr：124umol/L↑，eGFR：40.4ml/min↓；糖化血红蛋白：8.6%↑。自身抗体：ANA：颗粒型：+，1:3200，余均阴性；肝功能和肿瘤标志物未见明显异常，传染病（HIV、梅毒、乙肝等）检测阴性。
淋巴细胞亚群：T淋巴细胞计数：542cells/μl↓（856-2669），Th：357cells/μl↓，Tc：144cells/μl↓，B淋巴细胞计数：32cells/μl↓（73-562），NK细胞：15cells/μl↓（108-680）。
3、病例小结和初步诊断：
62岁女性，否认HIV病史，久居上海，否认食野生动物及马尔尼菲篮状菌流行区域的居住和旅行史
无明显呼吸道症状
辅助检查：WBC、Hb、PLT减少，炎症指标升高
影像学CT提示：大片实变、周围磨玻璃渗出
肺泡灌洗液mNGS：马尔尼菲篮状菌，序列数278
初步诊断：
社区获得性肺炎
马尔尼菲篮状菌病？
肾功能不全
高血压病
2型糖尿病？
痛风
4、病情分析
综合患者病史、体征及辅助检查，该患者社区获得性肺炎诊断明确，那外院肺泡灌洗液NGS检测出的马尔尼菲篮状菌是否就是致病的病原体呢？
1）马尔尼菲篮状菌病
马尔尼菲篮状菌病是马尔尼菲篮状菌感染引起的侵袭性真菌病，是地方性条件致病菌，主要流行于东南亚国家和我国南方地区。在我国，广东和广西报告的病例数最多。主要好发于免疫功能严重低下的晚期艾滋病患者，误诊率和病死率高，即使经过抗真菌治疗，病死率仍可达30%。
这位患者是上海本地人，长期生活在上海松江，没有至马尔尼菲篮状菌病高发地区的居住和旅行史，外院及我院查的HIV抗体均为阴性。既没有去过马尔尼菲篮状菌病的流行地区，也没有HIV感染。但回顾病史，患者肺泡灌洗液病原学检查除NGS发现马尔尼菲篮状菌外，未见其他明显的致病病原体，马尔尼菲篮状菌病似乎可以解释肺部的影像学改变。为此，我们查阅了相关文献。上海地区有在本地发现马尔尼菲篮状菌病的个案报告，另外HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病也越来越被重视。
2）HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病
近年来，随着诊疗技术的进展，HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病的报道越来越多。有研究表明，抗干扰素γ抗体阳性、自身免疫性疾病、糖皮质激素、免疫抑制剂和恶性肿瘤是HIV阴性马尔尼菲篮状菌病最常见的原因。其中，抗干扰素γ抗体阳性的患者最为多见。抗干扰素γ抗体滴度是马尔尼菲篮状菌感染、复发以及多重感染的独立危险因素。干扰素γ在机体防御胞内菌感染的过程中发挥着非常重要的作用， 抗干扰素γ抗体的滴度可抑制干扰素γ的信号转导以及TNF-α和IL-12的产生，导致Th1反应严重受损。在这种情况下，机体对病原体的易感性增加，如马尔尼菲篮状菌、非结核分枝杆菌、沙门菌、洋葱伯克霍尔德菌、水痘带状疱疹病毒和巨细胞病毒等。抗干扰素γ抗体综合征在2004年才被首次报道，是新发现的免疫缺陷综合征。
该患者自身免疫性抗体中仅ANA阳性，滴度为1:3200，无风湿免疫病相关症状和体征，请风湿免疫科会诊后考虑风湿免疫性疾病依据暂不足，嘱密切随访。患者入院查糖化血红蛋白：8.6%↑，但患者否认糖尿病史。予以完善相关检查，请内分泌科会诊，考虑2型糖尿病。嘱予以糖尿病饮食，加用利格列汀治疗，监测血糖。患者无肿瘤病史，相关检查也未见肿瘤依据。患者无糖皮质激素、免疫抑制剂的使用史。患者抗干扰素γ抗体暂不明，但入院后患者淋巴细胞亚群各项指标明显偏低，处于免疫力低下的状态。综合考虑病情，患者肺部CT所示的左肺上叶团片影因马尔尼菲篮状菌所致的可能性大。
患者在外院就诊时已进行全面的评估，除肺部CT，全身浅表淋巴结超声、头颅MR、腹部CT、泌尿系超声均未发现病灶。且患者全身皮肤黏膜未见皮疹、瘀点、瘀斑，无骨关节疼痛，考虑目前病灶局限在肺部。查询相关文献，马尔尼菲篮状菌在体外药敏试验对两性霉素B、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑均敏感。对氟康唑也有一定程度的敏感性，但在临床治疗过程中，容易诱发耐药。HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病目前尚无标准治疗方案，一般参考HIV阳性的马尔尼菲篮状菌病进行治疗。2024中国艾滋病诊疗指南中的HIV阳性的马尔尼菲篮状菌病治疗方案：
诱导期：不管疾病严重程度，首选两性霉素 B 0.5～0.7 mg/kg/d或两性霉素B脂质体 3～5 mg/kg/d或两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物3～4mg/kg/d，静脉滴注 2 周进行治疗。当患者不能耐受两性霉素 B 时，可采用替代方案：第 1 天伏立康唑静脉滴注或口服 6 mg/kg（负荷剂量），每 12 h 1 次，然后改为 4 mg/kg，每 12 h 1次，不少于 2 周。
巩固期：口服伊曲康唑或伏立康唑 200 mg，每 12 h 1 次，共 10 周。
随后进行二级预防：口服伊曲康唑 200 mg，1 次/d，至患者通过抗逆转录病毒治疗（ART）后 CD4+T 淋巴细胞计数>100/µL，并持续至少 6 个月可停药。一旦 CD4+T 淋巴细胞计数<100/µL，需要重启预防治疗。ART：在有效抗真菌治疗后 1~2 周内启动 ART。
第一次入院
入院后完善相关检查，患者肝功能正常，但肾功能：肌酐：124umol/L↑，eGFR：40.4ml/min。因两性霉素B的肾毒性比较大，和家属充分沟通后选择伏立康唑的治疗方案。因伏立康唑的静脉剂型有麦芽糊精的辅剂，也有一定的肾毒性，予以伏立康唑的口服剂型进行治疗。首日予以伏立康唑400mg q12h po，后伏立康唑200mg q12h po。因不能排除患者存在原发性免疫缺陷疾病可能，我院暂未开展抗干扰素γ抗体及其他免疫缺陷相关基因检测，建议患者家属外送相关检查，但患者家属拒绝。伏立康唑用药后3天，监测伏立康唑血药浓度：2.03mg/L，在正常范围内，予以出院随诊。
第二次入院
患者出院后规律口服伏立康唑200mg q12h，无特殊不适主诉。2023-06-06入院复查，伏立康唑血药浓度监测：2.03mg/L。血常规：WBC：4.22* 109 /L，N%：67.1%，Hb：94g/L，PLT：153* 109 /L。感染指标：CRP：3.14mg/L，ESR：58mm/h↑，PCT：0.14ng/ml↑。肝功能未见异常，肌酐：122umol/L↑。肺部CT复查较前好转。血钾回报危急值：7.2mmol/L↑，立即予以心电监护、心电图、葡萄糖酸钙+葡萄糖/胰岛素+利尿+聚苯乙烯磺酸降钾治疗。追问病史，患者有近期曾痛风发作至私人诊所治疗，遵医嘱服用红绿药片（具体成份不详）。考虑红绿药片成份不明，不排除导致高钾血症的可能。嘱患者停用成份不明的红绿药片，如痛风发作及时至专科门诊就诊。2023-06-07复测血钾：5.9mmol/L，2023-06-08复测血钾：4.6mmol/L。血钾降至正常后出院，嘱定期门诊复查电解质。
第三次入院
患者出院后遵嘱监测电解质，2023-06-16血钾再次回报危急值：7.2mmol/L↑，立即至急诊科降钾对症处理后复测血钾：5.33mmol/L。嘱患者仅口服伏立康唑200mg q12h po，停用缬沙坦氨氯地平片、非布司他、利格列汀等全部药物，再次收入院寻找高钾血症原因。
患者高钾血症时候的口服药物：私人诊所开的红绿药片（第二次高钾血症的时候已停）、伏立康唑、缬沙坦、氨氯地平、非布司他、利格列汀。其中，缬沙坦、氨氯地平、非布司他已口服将近2年时间，之前未出现高钾血症。高钾血症是患者入院加用利格列汀、伏立康唑之后发生的，而伏立康唑的药物相互作用非常多，是不是因为伏立康唑所致？
伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的三唑类抗真菌药物 ，在人体内呈非线性药代动力学，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高。伏立康唑主要经CYP2C19代谢，次要经CYP3A4和CYP2C9代谢，其本身也是CYP3A4强抑制剂，故伏立康唑有较多临床意义显著的药物相互作用[1]。使用UpToDate中的药物相互作用工具软件进行查询，提示氨氯地平与伏立康唑都有相互作用，在一起使用过程中需要密切监测。
伏立康唑是CYP3A4酶强抑制剂，而氨氯地平是钙通道阻滞剂需要通过CYP3A4酶进行代谢，两者合用可导致钙通道阻滞剂浓度的升高。钙通道阻滞剂是一种血管扩张剂，血压降低肾脏将保留钠和水来补偿有效血容量。可有血压降低、体重增加、急性肾功能不全、高钾血症等临床表现。查阅相关文献资料，有伏立康唑与钙通道阻滞剂相互作用导致高钾血症、心律失常的报道[2]。综合以上分析，考虑氨氯地平与伏立康唑相互作用导致血钾升高的可能性大。后采取逐一增加变量的方法，在监测血钾前提下逐步加用非布司他、缬沙坦，最后加上利格列汀，血钾均在正常范围内。
2023-06-21复查肺部CT提示病灶明显吸收、范围缩小，提示伏立康唑治疗有效。
1、患者是非HIV感染的病人，未到过马尔尼菲篮状菌病流行的地区，有糖尿病的基础，最终诊断为马尔尼菲篮状菌的肺部感染。遗憾的是未进行抗干扰素γ抗体及其他免疫缺陷相关基因的检测，不能明确是否有免疫缺陷相关疾病。查阅相关文献，HIV阴性的马尔尼菲蓝状菌病的报道越来越多，发生的省市也较传统的流行区域明显增多。文献综述中统计出来的HIV阴性患者死亡率为25.76%，甚至比HIV阳性者死亡率20.68%还要高，可能是因为缺乏早期的临床认识导致的诊治延迟有关。这也提醒我们，当出现难治性的社区获得性肺炎的时候，一定要及时予以肺泡灌洗或者穿刺活检，积极明确病原学，予以精准治疗。
2、马尔尼菲蓝状菌属双相真菌，培养所需时间长，早期实验室诊断困难，mNGS有利于病原体的快速准确诊断，可早期诊断，能够及时的予以治疗。
3、加用伏立康唑治疗后，伏立康唑的血药浓度一直在正常范围内，但患者出现了血钾升高。后经全面分析和梳理，考虑氨氯地平和伏立康唑的合用可能是导致血钾升高的主要原因。在予以停氨氯地平后血钾恢复正常。这提醒我们，在使用伏立康唑进行治疗的过程中，需积极评估其和联用药物之间的相互作用。除了密切监测血药浓度是否达标外，还要关注血常规、肝肾功能、电解质、心电图等。
1、马尔尼菲篮状菌引起的肺病既往在HIV感染者中常见，近年来在“看似免疫正常”的人群中也不罕见。例如该例患者，虽无HIV感染病史，但三系下降、T淋巴细胞偏低、B淋巴细胞和NK细胞很低，预示其免疫功能存在一定的异常。随访期仍应继续追踪该疾病线索。
2、同时存在高血压病、糖尿病、肾功能不全、痛风等多种基础疾病的患者在临床也不算少见，加之应用具有复杂相互作用的伏立康唑——在复杂的联合用药基础上出现不良事件，更需要抽丝剥茧地仔细分析，去找出“罪魁祸首”。这样才能在保证医疗安全的基础上更好地治疗感染、控制疾病。
1、马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，TSM）
TSM是由马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）引起的一种严重侵袭性真菌病；主要流行区域：东南亚地区，包括泰国、越南、印度北部、我国华南地区（广西、广东、香港等）以及与旅游有关的非流行区：澳大利亚、比利时、法国、德国、日本、芬兰、阿曼、瑞士、英国及美国等[3]。1956年首次越南实验室发现该菌，1959年，第一例人类马尔尼菲篮状菌感染病例发生为实验室获得性感染[4]。
在HIV患者中，CD4+T淋巴细胞<200个/μl感染TM的发生率高，而非HIV患者近年来案例报道屡见增多，主要危险因素包括原发免疫缺陷疾病：抗IFN-γ自身抗体综合症；继发免疫缺陷：激素或免疫抑制剂治疗、器官移植、T淋巴细胞消耗性免疫抑制药物、新的抗肿瘤靶向疗法（抗CD20单克隆抗体和激酶抑制剂）等[4]。
HIV阴性TSM患者CD4+T淋巴细胞数量可正常，甚至无任何基础疾病，其临床表现复杂多样，且缺乏特异性，临床表现不典型，可出现全身多发溶骨破坏、肝脾大、全身多发淋巴结肿大，常易被误诊为结核、肺炎、淋巴瘤及其他恶性肿瘤并全身多发淋巴结转移等[5]。TSM的影像学表现多种多样，临床表现没有特异性，包括大片实变、结节、磨玻璃改变、粟粒样病变、肺门或纵隔淋巴结肿大、胸腔积液、空洞、坏死，以及细菌性肺脓肿，内壁光滑，甚至有气液平面。这些非特征性的表现导致临床上对该病缺乏早期认识，误诊率高、诊治延迟，死亡率甚至超过了HIV阳性的患者。
TSM需要与结核与非结核分枝杆菌及其他真菌感染相区别，还要与肿瘤、成人Still病、Sweet综合征等相鉴别。近些年来mNGS技术也显著提高了TSM的诊断率[6-7]。该菌是温度敏感的双相真菌，它的生物学特征及组织病理无菌体液及组织培养仍是诊断马尔尼菲篮状菌的金标准。骨髓和淋巴结培养的阳性率最高，可达100%，其次是皮肤组织（90%）和血液（76%）。无菌性体液除了血培养，还应关注胸腔积液及骨髓的培养。
常用的抗真菌药物包括两性霉素B（AmB）、伊曲康唑、伏立康唑及氟康唑等[8-10]。AmB为TSM感染治疗一线用药，有脂质体（L-AmB）及脱氧胆酸盐（D-AmB）两种，L-AmB较D-AmB昂贵，但副反应较小。伏立康唑疗效好，肾毒性相对较低，可用于初始抗真菌治疗或AmB治疗不耐受患者。伊曲康唑不推荐作为诱导用药，可作为巩固、维持及预防治疗用药；氟康唑抗菌活性弱，仅推荐作为预防用药。伏立康唑和伊曲康唑体内药物代谢动力学个体差异大，需定期监测血药浓度并根据血药浓度调整用药剂量。
对于非HIV合并TSM感染者，免疫功能正常者参照HIV合并TSM感染方案；免疫功能低下者目前抗真菌药治疗疗程及停药指标尚未统一，一般认为临床症状及体征完全消失、影像学检查正常、免疫功能恢复正常时可停药。非 HIV 合并 TSM 感染的出生免疫错误患者总疗程多较 HIV 合并 TSM 感染患者长，部分需终生治疗。
2、唑类药物的相互作用
唑类抗真菌药相关的重要药物间相互作用，均涉及通过细胞色素P450酶系统进行的药物氧化代谢。所有唑类药物均通过肝细胞色素P450(CYP)酶代谢并对其造成影响，但程度各异。具体的药物相互作用可用相关的专业工具，建议临床医生在决策唑类药物使用的时候常规进行查询，了解唑类药物和患者其他正在使用的药物之间有无相互作用，为制定安全有效的方案提供帮助。
A 重要的药物相互作用：
1）CYP诱导
总的来说，诱导肝CYP酶的药物(如利福平、利福布汀、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)可加速唑类药物的代谢。酶诱导可能需要长达2周达到最大效果，且在产生相互作用的药物停药后可持续长达2周，这可能延迟药物起效或引起治疗失败。然而，在开始使用CYP诱导剂的数小时至数日内就可出现具有临床意义的效应。如果必须同时使用其他的肝CYP诱导剂，则有必要监测唑类药物的血清浓度。
利福平诱导CYP的作用最强，可导致检测不到血清伊曲康唑浓度，使氟康唑、伏立康唑、艾沙康唑和酮康唑的浓度显著降低。禁止将利福平与伏立康唑或艾沙康唑同时使用，不鼓励与伊曲康唑同时使用，并且若与氟康唑同时使用可能需要增加氟康唑的剂量。利福布汀对唑类药物的影响程度可能较低。
抗癫痫药对唑类药物也有显著影响。因为卡马西平可显著降低唑类药物的血清浓度，故禁止将该药与伏立康唑同时使用；该药对伊曲康唑和酮康唑可能有相似影响。伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和酮康唑的暴露量会因使用苯妥英而减少。
同时给予利福平时，观察到艾沙康唑的血浆浓度-时间曲线下面积减少97%，因此禁止将CYP3A4代谢的任何强效诱导剂（如卡马西平、圣约翰草）与艾沙康唑联用。
2）CYP抑制
当唑类药物对某种同工酶有较强的抑制作用，且该同工酶是患者正在使用的另一种药物的主要代谢途径时，应该预见到合用会产生显著的CYP相互作用。若同时使用的药物治疗指数狭窄，这一点尤其重要。例如，由于唑类药物抑制CYP2C9，联合使用唑类药物(尤其是氟康唑和伏立康唑)和华法林会导致凝血酶原时间延长。CYP2C9是代谢s-华法林(活性形式)的主要酶。因此当与唑类联用时，华法林有必要减量，且推荐在开始使用唑类药物前后监测国际标准化比值(international normalized ratio, INR)。
研究发现，泊沙康唑通过抑制CYP3A4能升高HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(与利托那韦联用)的血浆浓度及血浆浓度-时间曲线下面积；这与血清总胆红素浓度增加有关。
同时给予CYP3A4代谢强效抑制剂(酮康唑)可使艾沙康唑的血浆浓度-时间曲线下面积增加至超过5倍。因此，禁止艾沙康唑与任何CYP3A4强效抑制剂一同使用。艾沙康唑自身也是CYP3A4的中效抑制剂，可使一同给予的西罗莫司和他克莫司的暴露量约增至2倍。
3）与P-gp的相互作用
P-gp是重要的药物外排转运蛋白，存在于整个胃肠道中。P-gp底物的结构与CYP3A4底物相似，很多CYP3A4抑制剂也会抑制P-gp。因此，P-gp与唑类抗真菌药之间可发生相互作用。但难以确定P-gp对药物间相互作用的具体促进程度。伊曲康唑、艾沙康唑、酮康唑和泊沙康唑都是P-gp的抑制剂。唑类抗真菌药通过P-gp发生的药物相互作用中，最典型的是地高辛与伊曲康唑联用时，地高辛的暴露量增加。
4）与二价阳离子的螯合作用或胃内pH值的变化
酮康唑片、泊沙康唑溶液以及伊曲康唑胶囊的口服吸收需要胃液酸度。增加胃内pH值的药物，包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和抗酸剂，会降低酮康唑、泊沙康唑以及胶囊剂型伊曲康唑的血清浓度，但不降低氟康唑或液体剂型伊曲康唑的血清浓度。
5）UGT途径
虽然不及上述相互作用的研究充分，但很多药物会利用UGT(葡萄糖醛酸化)途径，该途径也可能受到唑类药物影响。例如泊沙康唑与苯妥英的相互作用，可显著降低泊沙康唑的暴露量，且升高苯妥英的浓度。虽然在这种相互作用中CYP3A4很可能起到部分作用，但泊沙康唑的消除增加可能源于苯妥英对UGT的诱导。
B 特定临床影响：
以下是一些可发生严重毒性的例子；如果可能，接受唑类药物治疗的患者应避免使用这些会相互影响的药物 。
1）与胺碘酮、西沙必利(普及程度有限)、奎尼丁、氟哌啶醇或其他可延长QT间期的药物同时使用，造成长QT综合征且可能造成由尖端扭转型室性心动过速引起的心脏性猝死。例如，除氟康唑外，所有唑类药物均会通过影响CYP3A4而延迟氟哌啶醇的代谢，且这2类药物均可通过与暴露量相关的方式延长QT间期。
2）与三唑仑或咪达唑仑同时使用引起过度镇静。首选不经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物，如劳拉西泮。
3）与辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀同时使用引起横纹肌溶解，这些药物通过CYP3A4代谢。唑类抗真菌药对代谢的抑制导致他汀类药物的血浆浓度升高。每种他汀类-唑类联合用药的抑制程度有所不同。禁用一些联合方案，例如泊沙康唑与辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀联用。用唑类药物治疗时，优选普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀这些不经CYP3A4代谢的药物，但在使用唑类药物治疗时最好能避免他汀类药物。
4）唑类药物治疗会使许多通过CYP代谢的其他药物的血清浓度和毒性增加，包括HIV蛋白酶抑制剂、华法林、部分降糖药、奎尼丁、钙通道阻滞剂、他克莫司、西罗莫司和环孢素。必须恰当监测使用这些药物的患者，并且通常有必要经验性调整剂量。
5）由于移植受者经常需要使用唑类药物，应该特别关注联合用药包括唑类药物和免疫抑制剂[如西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)]之间的相互作用。
1.伏立康唑对其他药物药代动力学的影响.
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