崔冬冬 高平市人民医院培元学员
郝敏、苏佳纯、袁瑾懿 华山医院抗生素研究所
1.患者，女性，75岁
2.主诉：间断尿频、尿急、尿痛1年余。
3.现病史：2022年8月始因尿频、尿急、尿痛伴反复发热及左侧腰痛，多次就诊上海某三甲医院泌尿外科，查尿常规白细胞明显异常，尿培养曾回报“奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌”，给予抗感染治疗后好转，但反复发作。2023年2月3日外院行输尿管支架置入术，术后出现感染性休克，转入ICU治疗，期间尿NGS回报奇异变形杆菌（序列数14122），血NGS回报奇异变形杆菌（序列数415），抗感染治疗好转后出院。2023年7月就诊我院门诊完善尿培养提示肺炎克雷伯菌（CRKP，菌落计数>10万cfu/ml，对替加环素、头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素B敏感），8月份因症状明显入住我科，使用头孢他啶-阿维巴坦（2.5g，q8h)治疗尿白细胞降低且尿痛症状好转，治疗一周后指标反弹，症状反复，再次完善尿培养提示屎肠球菌（菌落计数>10万cfu/ml，药敏提示仅对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感），给予万古霉素(50万u，q8h）治疗后尿白细胞由满视野降低至235/ul，好转出院。2023年9月再次因尿感就诊，完善尿培养提示奇异变形杆菌（菌落计数>10万cfu/ml，药敏提示对头孢噻肟、左氧氟沙星、复方新诺明耐药；对头孢他啶、头孢吡肟、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星敏感），考虑到近期尿培养屎肠球菌，给予万古霉素（50万u，q8h）联合美罗培南（1g，q8h） ，尿常规 白细胞由1471/ul降低至227/ul，好转出院。2023-09-19出院后，口服多西环素0.1g bid + 法罗培南 0.2g tid治疗,自觉疗效不佳，因尿频、尿急、尿痛再次就诊我科门诊化验尿常规：白细胞 487.4/ul，白细胞酯酶3+。2023-9-27再次收入院。
4.既往史：高血压病史40年。既往输注青霉素出现皮肤瘙痒。
5.手术史：
2023年2月 经尿道输尿管镜“双J管”置入术
2023年3月 经尿道输尿管镜肾盂取石术
2023年7月 经尿道输尿管镜激光碎石术+左侧输尿管“双J管”置入术
5.个人史及婚育史：无特殊，已婚已育。
1.体格检查
T:36.7℃, P:66次/分, R:18次/分, Bp:148/80mmHg, H:164cm, W:56k
查体：一般情况可，腹软无压痛，各输尿管点无压痛，双肾叩痛（-）。
2.入院后化验和检查
化验血常规：WBC 7.54×10^9/L，N% 51.5%，L% 35.7%，Hb 121g/L，PLT 228×10^9/L
炎症指标：PCT 0.06ng/mL，ESR 19mm/h，CRP <0.5mg/L
感染指标：血GM试验、血G试验、血隐球菌乳胶凝集试验定量、血T-SPOT TB均为（-）。
生化：肾功能（eGFR 83.2)、肝功能、电解质、心肌酶谱基本正常
CTU增强：左侧泌尿系统支架置入术后改变；左肾周及输尿管周少许渗出性改变；双肾囊肿。
3.病史特点：
老年女性，长病程。
反复尿频、尿急、尿痛；近期体温正常。
门诊多次检查尿常规白细胞↑、红细胞↑、白细胞酯酶（+），多次尿培养阳性（近3次为CRKP、屎肠球菌、奇异变形杆菌），抗感染治疗有效。
目前左侧输尿管支架置入。
4.初步诊断：
1、复杂性尿路感染
2、输尿管支架置入术后
3、高血压病3级，高危
根据患者近期尿培养结果（屎肠球菌、奇异变形杆菌），入院后2023-9-27起予万古霉素0.5g ivgtt q8h+ 美罗培南1g ivgtt q8h抗感染治疗。
尿培养回报：念珠菌属，2023-9-29 加用氟康唑 0.4g ivgtt qd。
患者尿常规白细胞有所下降，但尿痛症状无缓解。2023-9-30尿培养回报：CREC（如图）
先后调整治疗方案：
2023-09-30停用万古霉素，保留美罗培南（1g ivgtt q8h）
2023-10-01加用西他沙星100mg bid口服
2023-10-05加用呋喃妥因100mg tid口服
患者尿白细胞似有下降，但10月7日尿白细胞反弹至1011/ul，同日，CREC联合药敏结果回报：
显示为产NDM型金属酶的大肠埃希菌，头孢他啶-阿维巴坦+氨曲南、多黏菌素+呋喃妥因存在体外协同作用。考虑到患者75岁，与患者充分沟通后，10月7日始使用头孢他啶-阿维巴坦（2.5g q8h）+氨曲南（2g q8h），尿白细胞很快下降。
2023-10-11出院，于2023-10-13在原手术单位取出输尿管支架。2023-10-16 再次入住我院，继续给予头孢他啶-阿维巴坦（2.5g q8h）联合氨曲南（2g q8h）、及氟康唑治疗8天。
经治疗后，患者无不适合主诉，尿白细胞水平较前明显下降，予带氟胞嘧啶片 1g po tid、氟康唑胶囊 0.4g po qd、呋喃妥因肠溶片 0.1g po tid出院口服。后续门诊随访月余，尿常规基本正常。
最终诊断：
1.复杂性尿路感染
2.念珠菌尿路感染
3.输尿管架取出术后
4.高血压病3级（高危）
1、耐药菌的治疗用药选择相对有限，联合药敏以及耐药机制的检测有助于抗菌药物的选择。
2、复杂性尿路感染治疗的一大难点在于复杂因素的去除，抗感染治疗效果不佳时需首先考虑解除复杂因素。
3、不少复杂性尿路感染的致病菌可快速变迁，可能会出现疗效反复的情况，因此定期复查尿培养甚为重要。
一、碳青霉烯耐药的肠杆菌目细菌(Carbapenem-Resistant Enterobacterales,CRE)
（一）CRE流行概况
CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，2005年CRE的分离率仅为3.1%，而到2023年上升至11.2%，其中肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率从2005年的3.0%、2.9%上升至2023年的24.8%、26%。大肠埃希菌相对稳定，2005年对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为1.1%、1.4%，而2023年分别为1.9%、2.0%。
（二）CRE耐碳青霉烯的机制
CRE中不同耐药机制的分类
（浅灰色：Ambler A 级，白色：Ambler B 级，深灰色：Ambler D 级）（CRE：耐碳青霉烯肠杆菌；CP：产碳青霉烯酶；KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；IMI：亚胺培南水解 β-内酰胺酶；GES ：圭亚那超广谱 ß-内酰胺酶；MBLs：金属 ß-内酰胺酶；OXA：苯唑西林酶；NDM：新德里金属 ß-内酰胺酶；VIM：维罗纳整合子携带的金属 ß-内酰胺酶；IMP：耐亚胺培南碳青霉烯酶；SMP：圣保罗金属-β-内酰胺酶；GIM：德国亚胺培南酶；SIM：首尔亚胺培南酶；AmpC：C 型氨苄青霉素酶；ESBLs：超广谱 β-内酰胺酶）
1.产碳青霉烯酶
是CRE耐碳青霉烯最主要的机制。碳青霉烯酶可水解大多数头孢菌素类药物、碳青霉烯类药物、单环β-内酰胺类药物(金属酶无法水解)，不可被传统的酶抑制剂抑制。包括Ambler分子分类的A、B、D3类。
2.非产碳青霉烯酶
包括膜孔蛋白(outer membrane protein, OMP)缺失或改变(通常合并AmpC头孢菌素酶或ESBL生成过多)、外排泵(efflux pump)过表达、青霉素结合蛋白(penicillin-binding protein,PBP)改变、生物膜成分改变等
（三）碳青霉烯酶分布特征
不同国家、不同地区、不同医院、不同人群以及不同细菌所产的碳青霉烯酶种类均有差异。我国临床分离的CRE菌株产生的碳青霉烯酶以KPC和NDM型为主，少数菌株产生OXA-48、IMP和VIM型碳青霉烯酶。
CHINET 中国细菌耐药监测网对 2018 年收集自全国 39 所医院 935 株 CRE 菌株的研究结果显示，产 KPC、NDM 和 OXA-48 型碳青霉烯酶菌株所占比例分别为 51.6%（482/935）、35.7%（334/935）和 7.3%（68/935），其中少数菌株同时产多种碳青霉烯酶。儿童和成人患者分离的碳青霉烯类耐药菌株产生的碳青霉烯酶型别有所差异，儿童分离的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌主要产生 KPC、NDM 和 OXA-48 型碳青霉烯酶，而成人分离株主要产 KPC 型碳青霉烯酶 ；但儿童和成人患者分离的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌均主要产生NDM 型金属 β 内酰胺酶
针对本例患者，为CRE的大肠埃希菌，根据CHINET2023年上半年细菌耐药监测结果，考虑该菌株产B类金属β-内酰胺酶(NDM型金属酶为主）；为了指导抗感染方案，需行联合药敏试验。
二、联合药敏实验：
仅当药敏试验结果显示细菌对常规所有测试的抗菌药物均耐药，或临床医师有特殊治疗需求 时，开展联合药敏试验筛选可能的多药联合治疗方案。开展联合药敏试验的时机参考图 1。
根据联合药敏结果，以及不同抗菌药物对CRE的抗菌活性特点，选择合适的抗菌药物。
针对本例患者，选用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗有效。此联合治疗方案在IDSA 2023版抗微生物药物耐药革兰阴性细菌感染治疗指引有推荐：对于产NDM型CRE所致尿路以外感染的首选治疗是头孢他啶-阿维巴坦＋氨曲南联合治疗，或头孢地尔单药治疗。虽然氨曲南对NDM有活性（NDM不能水解氨曲南），但可以被ESBLs、AmpC、KPC或 OXA-48样酶（这些酶通常存在于产NDM分离株中）水解。
三、输尿管支架并发症：
输尿管支架常见并发症包括尿路感染、血尿、腰部不适、输尿管支架结垢。其中尿路感染的原因有：
1.留置支架管会引起膀胱输尿管反流
2.细菌对输尿管支架管的定植（细菌定植通常发生在支架置入后2周左右）
3.留置支架会减少输尿管的蠕动
留置时间越长，发生泌尿道感染和脓毒症的风险越大，尤其是糖尿病和慢性肾衰竭患者。尽早取出支架是防止感染性支架相关并发症最重要的因素。
[1]Papp-Wallace KM,et al. Antimicrob Agents Chemother.2011;55(11):4943-60.
[2]美平(美罗培南)-NMPA说明书(2017年02月24日)
[3]. Doi Y.Clin Infect Dis.2019;69(Supplement_7):S565-S575.
[4].Karaiskos I, et al. Front Public Health.2019;7:151.
[5].Bradford PA，et al. Antimicrob Agents Chemother.2015; 60(3):1385-92.
[6].Hope R，etal. J AntimicrobChemother.2006;58(6):1312-4.
[7].刘又宁.中华结核和呼吸杂志.2019;42(3):161-163.
[8]. Denisuik AJ，et al. ICAAC 2014.Poster Abstract C-778.
[9]. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10: 314.
[10]中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组,中国医药教育协会感染疾病专业委员会,中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会. 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中华医学杂志,2021,101(36):2850-2860.
[11]China Antimicrobial Surveillance Network (CHINET)
[12].碳青霉烯类耐药革兰阴性菌联合药敏试验及报告专家共识.
[13].Nevo A, Mano R, Baniel J, Lifshitz DA. Ureteric stent dwelling time: a risk factor for post-ureteroscopy sepsis. BJU Int 2017.
[14].Kehinde EO, Rotimi VO, Al-Awadi KA, et al. Factors predisposing to urinary tract infection after J ureteral stent insertion. J Urol 2002; 167:1334.
[15].Akay AF, Aflay U, Gedik A, et al. Risk factors for lower urinary tract infection and bacterial stent colonization in patients with a double J ureteral stent. Int Urol Nephrol 2007; 39:95.
[16]Paick SH, Park HK, Oh SJ, Kim HH. Characteristics of bacterial colonization and urinary tract infection after indwelling of double-J ureteral stent. Urology 2003; 62:214.
