肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一种肠杆菌科细菌，临床常见其引起的社区及院内获得性感染，如肺炎、泌尿系感染、肝脓肿及败血症等多种感染性疾病。在革兰阴性菌中，KP是导致血流感染的主要致病菌之一^[1]，院内全因死亡率达19.5%^[2]。根据来自2021年中国细菌耐药监测数据（CHINET）^[3]，近年来KP标本总分离率仅次于大肠杆菌，位居于第2位；KP对碳青霉烯类抗菌药物的整体耐药率在2005~2018年逐年上升，但从2019年起开始呈下降趋势，这种变化趋势很可能与KP进化并形成的一种克隆组逐渐增多有关，即高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP）。1986年Liu 等^[4]首先报道了7例由KP感染引起的社区获得性、伴有眼内炎和其他多部位脓肿（包括肝脓肿）的患者。随后，Siu等^[5]定义并描述了侵袭性肝脓肿综合征，即一种伴有肝外并发症的KP肝脓肿，包括坏死性筋膜炎、眼内炎、中枢神经系统受累和其他迁徙性感染。最初这种疾病仅在东亚地区流行^[6]，后来蔓延至全世界，给人类健康造成巨大威胁^[7-8]。而后继的研究逐渐发现，从这种疾病患者身上分离到的KP与其他的KP有一定差异。在很长一段时间内，这种新发现的亚群并无固定名称，直到2012年，Pomakova等^[9]将其称为HvKP，并将以往的KP称为经典肺炎克雷伯菌（classic Klebsiella pneumoniae，cKP），被学术界广泛接受。认为cKP往往呈现出多重耐药的特性，而HvKP呈现出高毒力的特性。与cKP感染不同，HvKP感染者大多属于社区获得性感染，约半数HvKP感染者无基础疾病，且发病年龄并不局限于老年人。

虽然距首次发现HvKP已有30余年，但目前还没有统一的定义。众多的研究者在进行研究时对HvKP 和cKP采取了不同的鉴定标准，大致可分为基于临床特征的定义、基于实验室的定义、基于细菌学表型的定义以及基于细菌遗传标志物的定义等^[10]。

1.1基于临床特征的定义

Lan等^[11]提出的诊断标准较为经典，当满足以下临床标准时，分离到的KP菌株被归类为HvKP。纳入标准：①感染是社区获得的。②分离株感染之前相对健康的人群（包括一些糖尿病患者）。③菌株是从肝脓肿穿刺液或转移性感染中分离出的细菌。排除标准：伴有胆结石和胆道炎症的患者。基于临床特征的定义较为直观，可作为其他定义评价的基准。但也有研究者认为^[11]，高侵袭性并非完全由细菌本身特性决定，而是细菌与机体状态共同作用的结果，故仅依据临床特征进行定义存在局限性，且不能在临床表现变得典型之前预判这种危险，可能存在漏诊。

1.2 拉丝试验

高黏性是HvKp最早发现的特征之一^[12]，早期很多研究者均依据拉丝试验来识别HvKP。用接种环轻挑取培养皿中的单个菌落，拉丝长度≥5mm定义为拉丝试验阳性，将其命名为高黏性肺炎克伯菌（hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae，HmKP），可认为是HvKP。此法操作简单，曾被广泛用作HvKp 菌株的鉴别。但是，随着研究的增多，拉丝试验阳性与HvKP之间的对应关系变得不确定，不同的研究者的研究数据之间差异极大，HvKP菌群中拉丝试验的阳性率在51%^[13]~98%^[12]。相反，在cKP 分离株中阳性率也有17%~23%。因此，研究者又发现HmKP不可等同于HvKP^[14]。

1.3 毒力试验法

毒力指致病菌致病性的强弱程度，而同一种细菌、不同菌株的毒力也有强弱之分。毒力的强度常用半数致死量（lethal median dose，LD₅₀）和（或）半数感染量（ID₅₀）来表示。动物模型是鉴定HvKP菌株的方法之一，通过给实验小鼠接种不同菌量的KP，可以发现HvKP由于携带特殊的毒力基因，即使接种菌量较低也会导致较高的致死率。也有研究者通过计算大蜡螟幼虫的半数致死量来确定其毒力^[15-16]，Gu等^[17]报道的某医院碳青霉烯耐药的HvKP菌株采用了此种认定方法。但Russo等^[18]在大蜡螟模型中观察到了HvKP和cKP毒力重叠的现象，即某些情况下蜡娥模型无法准确区分HvKP和cKP，且由于此实验方法操作复杂、周期长，临床推广难度较大。

1.4 荚膜血清型

目前已知的KP荚膜多糖抗原（即K抗原）至少有78 个荚膜血清型，与高毒力有关的主要有K1、K2、K5、K20、K54和K57等型。其中K1型和K2型是HvKP菌株最为常见的血清型，其中K1型与肝脓肿密切相关，K2型易引起血流感染等其他侵袭性感染^[19]。

1.5 多位点序列分型

KP的基因组结构多样，临床上通常采用多位点序列分型（multi-locus sequence typing，MLST）对其进行分类，通过扩增KP的7对管家基因，与MLST数据库进行比对，得到菌株相对应的序列类型（sequence type，ST）^[20]。与HvKP有关序列类型有ST23、ST65、ST86、ST412、ST29、ST1660、ST380、ST1364、ST700 和ST2159 等分型，其中以ST23 型最为常见，是导致肝脓肿的主要类型，而 cKP最常见的序列分型为ST11型^[21]。不过，近年来屡见报道的耐碳青霉烯的高毒力肺炎克雷伯杆菌（carbapenem-resistant Hypervirulent Klebsiella pneumonia ，CRHvKP）多属于ST11型^[22]，HVKP 不同ST分型与荚膜血清型存在较强相关性，如ST23型常存在于K1血清型，ST29、ST65、ST86 和ST375型常存在于K2血清型^[23]。

1.6 毒力质粒及毒力基因

使用宏基因组测序可以发现大部分HvKP都携带1 个约220kb大小的质粒（pLVPK）或质粒的一部分（ 如pLVPK-like）。通常pLVPK 质粒包含4个主要毒力基因（iucA、rmpA、rmpA2、iroN），若4 个基因全部检出，说明菌株携带完整的pLVPK 质粒；若只是部分检出，说明菌株携带的pLVPK-like质粒^[24]。然而，并非所有HvKP都含有pLVPK质粒，一些cKP也有毒力质粒，因此毒力质粒无法有效区分HvKP和cKP^[11]。于是学者们又从质粒中寻找到了一些毒力基因，在这些生物标志物中，如peg-344、iroB、iucA、prmpA、prmpA2等，可高精度的区分开HvKp和cKp菌株，正确率可以达到95%以上，其中以peg-344表现最佳（灵敏度0.99，特异性0.96）^[14]，但目前还没有发现有哪个毒力因子可以绝对有效的区分HvKP和cKP，因此使用1或2个毒力因子作为生物标志物来区分HvKP和cKP是武断和不充分的^[11]。

1.7 铁载体

铁载体是由某些微生物合成的一种用于摄取铁元素的低分子量化合物。HvKP有4种类型的铁载体，包括肠杆菌素、耶尔森菌素、沙门菌素和气杆菌素。其中，气杆菌素的活性占全部铁载体活性的90%以上，可以增强HvKP体内和体外毒力^[25]。有学者认为，定量铁载体的产生量（≥30μg/ml）也可用于HvKP的预测，准确度为96%^[14]。从目前的研究结果来看，上述的检测手段都不是100%的准确，因为参照物不确定，即缺乏鉴别两者的金标准，且研究中HvKp组和cKp组的队列常被混入一些错误分类的菌株所干扰。所以，也有部分研究者认为生物标志物的准确性可能被低估了^[14]。

cKP广泛定植于健康人群的肠道之中。血清流行病学研究显示^[26]，包括亚洲健康人群粪便携带KP率高达75%，但并非所有定植者均会出现感染，当机体免疫力下降时才会导致感染。与cKP不同，HvKP的发病群体多无明确免疫缺陷，故认为一定存在细菌数量增多、细菌毒力变化或宿主因素变化导致细菌从定植状态向感染的转变，否则所有HvKP定植者均应发生感染^[27]。糖尿病患者的高血糖状态能够促进细菌在体内生长繁殖，也可以抑制白细胞的吞噬能力，降低人体免疫功能，容易导致感染^[28]。也有研究证实^[29]，30天内使用过氨苄西林/阿莫西林的患者易患隐源性肝脓肿，推测可能是因为KP对这些药品的固有耐药性，其他细菌减少后KP大量增殖进而发病。但有关HvKP定植者转为感染的发生率，以及从定植转为感染所需的时间，目前还缺乏有力的数据^[27]。

HvKP有独特的表型、基因型，可产生多种毒力因子，如荚膜多糖、铁载体、脂多糖、外膜孔蛋白和纤毛等，致使感染HvKP菌株的患者极易出现肝脓肿或肝脓肿侵袭综合征。大多数HvKP感染病例为社区获得性感染，多发生在既往相对健康的人群之中，这些人并没有明显的黏膜或上皮屏障破坏。为什么HvKP最为常见的感染部位是肝，目前考虑可能有以下3种原因：①HvKP可以穿过肠道黏膜并通过门静脉系统定植于肝脏。②HvKP可以通过皮肤上的微小破损侵入人体，形成菌血症及播散性脓肿。③已经定植在肠道中的HvKP数量是能否穿透肠黏膜的关键因素，HvKP肠道定植数量越多，其感染风险越高^[8]。

一些相对健康的人群（包括外观看起来比较正常的糖尿病患者） ，在社区突然获得严重感染，往往有明显的发热症状，化验降钙素原显著升高，可伴有低钠、血小板减少、低蛋白血症，严重者可迅速出现脓毒性休克和多器官功能衰竭。影像学检查可发现肝、肺等部位的脓肿。

HvKP感染的诊断依赖病原学检查，从脓肿的穿刺液、血液等标本培养出KP，且符合前述HvKP定义的任意1条即可诊断为HvKP感染。而其药敏试验显示，对全部或大部分抗菌药物都敏感的菌株，往往高度提示为HvKP菌株。

6.1 识别危重症

HvKP肝脓肿患者可出现严重的脓毒性休克，首要治疗策略是识别出哪些是危重症患者，以及针对重症感染患者的脏器支持治疗。

6.2 耐药问题及抗菌药物的选择

一般认为，HvKP虽然表现为高毒力表型，但对除氨苄西林外的临床常用抗菌药物均表现出高敏感性^[30]，这种现象可能是因为HvKP很难获得耐药相关的质粒或毒力基因与耐药基因不兼容有关^[31]。近年来，有关CR-HvKP报道日益增多，并被认为是一个进化趋势。然而，由于不同作者对HvKP的认定标准不同，故碳青霉烯耐药率在不同文献之间的差异极大。如2019年，于昌萍等^[32]对基于临床特征定义的140例HvKP感染病例的分析发现，HvKP对除氨苄西林外的抗菌药物均保持高度敏感性；如2020年，Liu等^[33]收集了79株HvKP，显示39.2%表达为超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）^[21]。这在很大程度上可以归因于菌种认定带来的差异，基于实验室检测指标的定义可能会导致对HvKP耐药性的高估^[27]。HvKP感染一旦确诊应及早启动强效抗菌治疗，因为早期较弱的抗菌药物可能无法较快地控制感染而发生转移性脓肿。有研究发现^[34]，使用第一代或第二代头孢菌素是引起侵袭性综合征的原因之一。HvKP所致肝脓肿的抗感染治疗首选三代头孢菌素联合甲硝唑或ESBLs抑制剂复合制剂联合甲硝唑。肝脓肿伴脓毒性休克或多脏器功能衰竭可选择碳青霉烯类或广谱青霉素/酶抑制剂组合^[35]，患者通常要接受长达6周的静脉抗感染治疗。有研究发现^[6]，氟喹诺酮的使用可缩短克雷伯杆菌肝脓肿的住院时间。有研究认为^[36]，在排除严重脓毒症和侵袭综合症的隐源性肝脓肿患者后，口服环丙沙星疗效不劣于静脉使用头孢曲松，而静脉用药和随后口服治疗的最佳持续时间仍不清楚。

6.3 其他治疗

2型糖尿病是导致HvKP感染重要的危险因素之一。流行病学调查显示^[6]，2型糖尿病患者发生社区获得性细菌性肝脓肿的概率是健康人群的10倍以上，这可能是因为糖尿病患者血管内膜的病理性改变使其易经血源性播散，经过门静脉、肝动脉或胆道系统直接进入肝脏。肝脓肿还可能造成患者的应激性高血糖，同时机体的胰岛素抵抗增强，进一步导致患者血糖升高，而局部病灶部位的高血糖状态又会加重细菌性肝脓肿的病情，进而形成恶性循环^[37]。积极的血糖控制，可使患者的平均住院日更短，并发症更少；反复探查脓肿部位超声，如形成液化区应及时穿刺引流，能够降低死亡率已是公认的事实^[38]。眼内炎的治疗除全身应用抗菌药物外，还应及早应用糖皮质激素，症状严重者需眼科手术治疗。

HvKP尚未形成统一的定义，导致研究人员以各自的评判标准来认定cKP和HvKP，从而使实验数据千差万别。HvKP具有高度的侵袭力，而侵袭力只是毒力的一种类型，因而“HvKP”这个名称可能不够准确。如2018年某院报道耐碳青霉烯的HvKP爆发流行^[17]，该组患者8/8全部死亡，且经蜡娥幼虫证实毒力很高，归类于HvKP似乎合乎逻辑，但此组患者无一例存在脓肿性疾病，序列分型为cKP的ST11型。从HvKP菌群最初被发现并独立成组的初衷来看，是因为该群细菌容易出现转移性脓肿；从绝对毒力比较来看，HvKP的毒力并不比cKP更强，或者说cKP的毒力也并不弱^[2]。如果将其毒力特征再精确一下，更名为“高侵袭力肺炎克雷伯菌”可能更为适宜。KP有一个重要特征是能够获得新的遗传物质，基因可以通过质粒在菌株之间传播，这使得其能够持续进化^[8]。HvKp菌株可以通过获取耐药质粒获得抗菌药物耐药基因或通过将抗性元件插入到HvKp的毒力质粒，另一方面cKP也同样可以获得毒力基因或毒力质粒。所以，将来临床医生可能会面对KP带来的更加严峻的挑战。

HvKP感染和耐药的相关文献报道逐年增多，但如何精确定义HvKP尚未达成一致意见，需进一步探讨。一旦确认HvKP感染应采用较强的抗菌方案，若形成脓肿应及早穿刺引流以降低病死率。

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