美泊利珠单抗是利用DNA重组技术在中国仓鼠卵巢细胞中培育的人源化单克隆抗体（免疫球蛋白G1-k亚型），针对IL-5这一关键炎症信号分子展现出高亲和力与特异性。IL-5作为EOS发育、成熟及活化过程的核心调控因子，其活性与EOS 及多种细胞类型相关，可引发上皮屏障功能受损、气道结构重塑及疾病恶化等一系列病理变化^[8-11]。

美泊利珠单抗与IL-5的结合，有效阻断了IL-5与其在EOS表面受体复合物α链的作用，进而干扰了下游信号通路，显著降低了EOS的生成速率与存活率，从而缓解了炎症反应与组织损伤^[12]。此外，该药物还能特异性减少过敏性哮喘患者支气管黏膜内CD34++IL-5Rα+EOS祖细胞的数量，为SEA的治疗提供有力支持^[13]。其高选择性减少了非特异性结合带来的潜在不良反应，保障了临床应用的安全性与有效性^[14]。

美泊利珠单抗的治疗机制决定EOS计数作为评估其药效的关键生物标志物。多剂量药理学研究模型显示^[15]，美泊利珠单抗治疗后可最高减少EOS约85%，其最大半数效应浓度为0.45mg/ml。同时，EOS减少的程度和持续时间随着药物剂量的增加而延长，最大减少效果发生在达到最大浓度后的3~4天。Nair等^[16]的临床研究表明，美泊利珠单抗单次输注750mg后，痰液（P=0.005）与血液（P=0.004）中的EOS数量迅速回归至正常范围，且停药8周后，该水平仍稳定维持在正常范围内（P=0.01），而对其他细胞类型则无显著影响。另一项涉及2524例轻度哮喘患者的大型研究进一步证实^[17]，治疗组在20周内接受美泊利珠单抗3剂750mg静脉注射后，首次给药4周即观察到血EOS计数显著低于安慰剂组（0.03×10⁹cells/L vs 0.33×10⁹cells/L，P=0.002）。最后一次输注后第10周，治疗组血EOS计数持续低于安慰剂组（0.04×10⁹cells/L vs 0.26×10⁹cells/L，P=0.02），且血EOS计数减少的持续时间平均可达9周（范围4~20周），这与Nair等^[16]的发现（8周持续抑制）相吻合。

美泊利珠单抗的治疗反应性与血EOS计数密切相关，与痰 EOS计数相关性不大。一项随机、双盲、安慰剂对照研究揭示^[18]，接受美泊利珠单抗每月750mg输注的患者在急性加重期间的痰EOS比例低于安慰剂组［1.5% vs 4.4%，95% 置信区间（confidence interval，CI ）1.4~6.1，P =0.005］，而血EOS计数较基线水平的下降幅度远超安慰剂组（6.6 倍vs 1.1 倍，95%CI 4.1~8.9，P<0.001）。此外，在Ⅱ期DREAM 研究中^[19]，患者按不同剂量（75mg、250mg和750mg）每4周接受一次美泊利珠单抗或安慰剂治疗。治疗52 周后，各剂量组均观察到血EOS计数的显著下降，其中75mg组降幅最大，达22%（95%CI 0.18~0.27，P <0.0001），而250mg组与750mg组也分别实现了14%和12% 的减少（均P<0.001）。值得注意的是，尽管所有治疗组痰EOS计数均有所下降，但与安慰剂组相比并无统计学差异。

Flood-Page等^[20]通过描述性分析揭示了美泊利珠单抗的血药浓度-时间关系，发现250mg与750mg剂量组每4周给药一次后，第12周（即给药3次后）的血药浓度分别为（22.2±9.1）ng/ml与（51.2±19.5）ng/ml，表明其药动学特性与剂量呈正相关。

皮下注射美泊利珠单抗的绝对生物利用度为64%~75%，具体取决于注射部位（腹部、手臂和大腿分别为64%、75% 和71%），肌内注射在大腿部位的生物利用度为81%^[21]。尚无文献报道食物对其吸收分布的影响。

Smith等^[22]对美泊利珠单抗的药动学研究显示，该药物消除速度较慢，初始和终末半衰期约为2天和20天。血浆清除率介于0.064~0.163ml/（h·kg）之间，稳态分布容积介于49~93ml/kg。作为一种大分子蛋白质药物，美泊利珠单抗主要通过蛋白酶的水解作用进行代谢并主要通过肾脏排泄，其排泄过程可能涉及多个器官和系统的协同作用。

美泊利珠单抗的有效性及安全性已通过4项关键性多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究（DREAM、MENSA、SIRIUS、MUSCA）得以全面验证，特别是在治疗SEA患者群体中展现出显著疗效^[19,23-25]。为进一步确认其在我国患者中的适用性，已开展并完成注册Ⅲ期临床试验^[26]，评估其疗效与安全性表现。此外，真实世界研究亦被纳入考量范畴^[27-29]，长期追踪药物使用的实际效果与安全性，为临床应用提供更为全面的参考依据。

4.1 Ⅱ期临床试验（DREAM，NCT01000506）

DREAM研究^[19]纳入了621例SEA患者，在标准治疗基础上，患者被随机分配至美泊利珠单抗的3个剂量组（75mg、250mg和750mg）和安慰剂组，每组接受每隔4周一次的给药方案，共计13次，持续52周。研究结果显示，与安慰剂相比，美泊利珠单抗在3个剂量下均显著降低了患者临床症状的年恶化次数，减少率依次为48%（95%CI 31%~61%，P<0.0001）、39%（95%CI19%~54%，P=0.0005）和52%（95%CI 36%~64%，P<0.0001）。同时，美泊利珠单抗各剂量组均显著延长了患者首次病情恶化的时间，具体为75mg组［风险比（hazard ratio，HR）=0.45，95%CI 0.33~0.61，P<0.0001］、250mg组（HR=0.60，95%CI 0.45~0.80，P=0.0005）和750mg组（HR=0.46，95%CI 0.34~0.63，P<0.0001）。此外，与安慰剂组（27例）相比，所有美泊利珠单抗治疗组患者因病情加重而需入院或急诊科就诊的比例均有所减少，具体为75mg组15例、250mg组17例和750mg组10例。

4.2 Ⅲ期临床试验（MENSA，NCT01691521；SIRIUS，NCT01691508）

MENSA研究^[23]纳入了576例SEA患者，在标准治疗前提下，患者被随机分配至3个组别：75mg美泊利珠单抗静脉注射组、100mg美泊利珠单抗皮下注射组及安慰剂组，每组均接受每4周一次的给药方案，共持续32周。研究结果表明，与安慰剂组相比，静脉注射组与皮下注射组患者的病情恶化率均显著降低，降低幅度分别为47%（95%CI 29~61，P<0.001）与53%（95%CI 37~65，P<0.001）。进一步分析显示，静脉注射组与皮下注射组因病情恶化而需急诊科就诊或住院的患者比例分别为9%与6%，相较于安慰剂组，分别实现了32%（P=0.30）与61%（P=0.02）的降低。此外，美泊利珠单抗治疗组在肺功能［第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）］、生活质量（SGRQ评分）及哮喘症状控制（ACQ-5评分）方面均展现出显著改善。

SIRIUS试验^[24]研究了135例依赖维持口服糖皮质激素（maintenance oral corticosteroid，mOCS）控制的SEA 患者，评估了每4周皮下注射100mg美泊利珠单抗在20周内的糖皮质激素节省效应。研究显示，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗组患者在减少糖皮质激素剂量方面具有显著的可能性［ 比值比（odds ratio，OR）=2.39，95%CI 1.25~4.56，P=0.008］，其mOCS日剂量自基线水平减少了50%，而安慰剂组则未见显著变化，两组比较具有统计学差异（P=0.007）。值得注意的是，在减少mOCS用量的同时，美泊利珠单抗还显著且迅速地改善了哮喘症状控制，这一改善效应早在第2周即可通过ACQ-5评分的降低观察到，并持续至第24周（P=0.004）。此外，美泊利珠单抗还成功降低了哮喘急性发作率，降幅达32%（P=0.04）。

4.3 Ⅲb期临床试验（MUSCA，NCT02281318；COMET，NCT02555371）

MUSCA试验^[25]涉及551例SEA患者，采用1∶1随机化设计，将患者分配至每4周皮下注射100mg美泊利珠单抗组和安慰剂组，治疗周期为24周（含第20周末次给药）。至研究第24周时，美泊利珠单抗组相较于安慰剂组，在改善患者生活质量方面展现出显著优势，SGRQ 评分平均降低7.7分（P <0.0001），且自第12周起即达到并持续维持最小临床重要差异至随访结束。此外，美泊利珠单抗还显著降低了因哮喘急性发作而需住院或急诊的比例，降幅达68%（P =0.031）。

COMET研究^[30]作为一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心试验，旨在评估美泊利珠单抗停药后对SEA控制状况的长期影响。该研究纳入了来自COLUMBA与COSMEX研究的哮喘患者，这些患者已接受至少3年的美泊利珠单抗治疗。随后，患者被随机分至停药组（接受安慰剂）与继续用药组（每4周皮下注射100mg美泊利珠单抗），并持续观察52周。研究结果显示，与继续用药组相比，停药组患者面临更高的哮喘风险，具体表现为首次临床哮喘加重时间显著缩短（HR=1.61），哮喘控制情况明显恶化（HR=1.52），且在第52周时，其外周血EOS计数显著上升（270/mm³ vs 40/mm³），进一步强调了美泊利珠单抗在维持哮喘控制中的关键作用。

4.4 在我国注册的Ⅲ期临床试验（NCT03562195）

一项为期52周的随机对照试验^[26]纳入了300例患者，深入探讨了美泊利珠单抗在我国SEA人群中的治疗效果。研究结果显示，与安慰剂相比，美泊利珠单抗在降低哮喘急性发作率方面表现较好，降幅达65%（P<0.001），且96.6%的患者在52周内未经历需住院或急诊的急性发作。此外，美泊利珠单抗还显著提升了肺功能（吸入支气管扩张剂前的FEV₁增加137.13ml，P=0.006），并优化了生活质量（SGRQ 评分降低7.10 分，P=0.001）。

4.5 真实世界研究（REALITI-A、REDES、COLUMBA）

REALITI-A研究^[27]纳入了822例哮喘成年患者，其中319 例在基线时接受mOCS治疗，剂量中位数为10.0（5.0~15.0）mg/d。经1年美泊利珠单抗（100mg皮下注射）治疗后，mOCS剂量中位数显著减少75%，降至2.5（0.0~5.0）mg/d；64%的患者mOCS剂量减少50%以上，43% 的患者成功停用mOCS。同时，急性加重发作率显著降低（95%CI 0.29~0.32，P<0.001）。

REDES研究^[28]涉及318例患者，治疗12个月后，哮喘急性发作率及重度急性发作住院/急诊率分别大幅下降77.5%和79.4%（均P<0.001），FEV₁显著提升210ml（P<0.001）。临床缓解率显著增强，其中37%患者达到3组分临床缓解（即52周无恶化、无OCS、ACT评分≥20分）（基线2%），30% 达到4组分临床缓解（即52周无恶化、无OCS、ACT 评分≥20 分、吸入支气管扩张剂后的FEV₁≥80%预测值）（基线3%）。

COLUMBA单臂试验^[29]作为长期扩展研究，评估了美泊利珠单抗在DREAM研究中347例SEA患者中的长期安全性和疗效。结果显示，在4.5年的随访中，美泊利珠单抗稳定改善了各项结局指标，哮喘急性加重率较非治疗组降低56%，ACQ-5评分平均降低0.47分，血EOS计数减少78%，且未观察到药物抵抗现象。

综上所述，这3项真实世界研究一致表明，美泊利珠单抗在SEA 患者的治疗中展现出良好的临床疗效，不仅显著降低急性发作率，还改善了肺功能，并促进了糖皮质激素的减停。

Ⅱ期临床试验（DREAM，NCT01000506）^[19]数据显示， 各治疗组间严重不良事件（serious adverse event，SAE）的发生率相当。常见不良事件（adverse event，AE）主要包括头痛与鼻炎，其中头痛在安慰剂组与美泊利珠单抗各剂量组（75、250、750mg）中的发生率相近，维持在17%~21%的范围内；而鼻炎的发生率在美泊利珠单抗各剂量组中略高于安慰剂组（19%~22% vs 15%）。值得注意的是，输液相关反应作为药物相关AE的主要类别，在美泊利珠单抗各剂量组中的发生率随剂量增加略有上升。此外，非严重过敏反应的发生率相对较低。

Ⅲ期临床试验（MENSA，NCT01691521）^[23]揭示，美泊利珠单抗组（无论是静脉注射组还是皮下注射组）与安慰剂组在总体AE发生率上相当。鼻咽炎与头痛为最常见的AE，而注射部位反应在皮下注射组中略为频繁（20% vs 静脉注射组的17%及安慰剂组的16%）。值得注意的是，SAE（含哮喘相关）在安慰剂组中的发生率最高（14%），相比之下，美泊利珠单抗组则较低（7%~8%）。

Ⅲ期临床试验（SIRIUS，NCT01691508）^[24]进一步表明，美泊利珠单抗组与安慰剂组在非哮喘相关AE的发生率上无统计学差异（83% vs 91%）。头痛与鼻咽炎同样是最常报告的AE，而全身及局部的注射部位反应均属罕见。研究期间，仅安慰剂组报告了1例与治疗无关的死亡。此外，安慰剂组报告的哮喘加重需住院及肺炎事件多于美泊利珠单抗组，且在整个研究过程中，未观察到心血管或血栓栓塞相关的AE。

Ⅲb期临床试验（MUSCA，NCT02281318）^[25]进一步明确了美泊利珠单抗的安全性，未发生任何死亡病例。治疗期间，美泊利珠单抗组与安慰剂组的AE发生率相当（70% vs 74%），最常见的AE为头痛和鼻咽炎。值得注意的是，SAE 在美泊利珠单抗组中的发生率较低（5%）；哮喘加重虽为主要AE之一，但在安慰剂组中更为频发（3% vs 1%）。

COLUMBA试验^[29]则深入探讨了治疗期间的AE情况，94%的患者至少经历了一次AE，包括呼吸道感染（67%）、头痛（29%）、哮喘恶化（27%）及支气管炎（21%）等。其中，97名（28%）患者的AE被判定为与美泊利珠单抗治疗相关，最常见的是注射部位反应（12%）和头痛（4%）。

美泊利珠单抗为100mg（1ml）/支的注射剂型，SEA推荐剂量为每4周皮下注射100mg一次。给药部位可选上臂、大腿或腹部，但需避开任何瘀伤、压痛、红肿或硬结的皮肤区域。采用预充式自动注射器或安全注射器进行给药，操作前需依据详尽的使用说明，对患者进行充分的给药前准备及皮下注射技术培训，以确保用药的准确性和安全性。

如遇剂量遗漏，应尽快安排补注，并随后恢复常规用药日程。若已接近下一次预定给药时间，则直接按原计划进行即可。储存条件需严格控制在2~8℃之间，严禁冷冻，并避免摇晃及高温暴露，以保障药品质量。特别提醒，预充式注射器为一次性用品，自包装纸盒取出后，应在8h内完成使用，超时则必须废弃，以确保用药的卫生与安全^[31]。

目前，关于美泊利珠单抗在肝肾功能受损患者中的药动学研究尚未开展。然而，鉴于该药物不依赖肾脏代谢，且肝功能变化对其清除过程影响有限，根据现有资料评估，对于老年人及肝肾功能不全的患者，暂无必要进行剂量调整。这一结论需谨慎对待，未来仍需进一步临床研究以验证其在特定人群中的安全性和有效性。FDA已批准美泊利珠单抗用于治疗6岁及以上SEA儿童患者，其预期药物暴露量不受患者体重限制，与成人及青少年群体相当^[31]。

美泊利珠单抗不得用于急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗。启动该药物治疗后，需维持全身或ICS的逐步减量策略，避免骤然停药。鉴于EOS在蠕虫感染免疫应答中的作用，确诊蠕虫感染的患者需在启动美泊利珠单抗治疗前接受相应的抗蠕虫治疗。治疗期间若发生蠕虫感染且对治疗无响应，建议暂停该药物直至感染完全清除。鉴于临床试验中带状疱疹及轻度至中度超敏反应的发生，推荐考虑带状疱疹疫苗接种，并在给药全程及给药后1h内密切监测患者超敏反应的临床表现，以确保安全用药^[31]。

目前全球范围内已获批推荐用于SEA治疗的生物制剂包括：抗IL-4Rα单克隆抗体（度普利尤单抗），抗IL-5 单克隆抗体（美泊利珠单抗、瑞替珠单抗），抗IL-5R单克隆抗体（本瑞利珠单抗），抗胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）单克隆抗体（特泽鲁单抗）。

Akenroye等^[32]通过贝叶斯网络荟萃分析，综合评估了2000~2021年美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗与度普利尤单抗的疗效与安全性，涵盖8项随机对照试验（n=6461），针对血EOS计数超过300cells/μl的患者群体。分析结果显示，3种药物在减少病情恶化、提升FEV₁水平及降低ACQ评分方面展现出相似的疗效，且无统计学差异。进一步的安全性分析指出，美泊利珠单抗与本瑞利珠单抗的SAE发生率相对较低，而度普利尤单抗与安慰剂相比，其发生SAE的风险未显著增加（OR=1.0，95%CI 0.74~1.4），表明其安全性与安慰剂相当。

Nopsopon等^[33]采用贝叶斯网络荟萃分析方法，评估了特泽鲁单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗及度普利尤单抗在2000年1月1日~2022年8月12日期间的临床表现，纳入10 项随机对照试验（n=9201）。研究发现， 特泽鲁单抗在降低恶化率方面显著优于本瑞利珠单抗［相对危险度（relative risk，RR）=0.63，95%CI 0.46~0.86］，且其FEV₁改善程度优于美泊利珠单抗［平均差（mean deviation，MD）=66，95%CI -33~170］与本瑞利珠单抗（MD=62，95%CI -22~150）。尽管美泊利珠单抗在ACQ评分改善上表现最佳，但与特泽鲁单抗比较无统计学差异。在减少恶化率≥25%的概率上，特泽鲁单抗、美泊利珠单抗和度普利尤单抗均超过99%，而本瑞利珠单抗为66%。特泽鲁单抗与度普利尤单抗在提高FEV₁≥100ml的概率上均为100%；而度普利尤单抗相较于美泊利珠单抗，在提高FEV₁≥50ml的概率上超过90%，但两者间的FEV₁改善差异未超过100ml。

临床研究对比显示，美泊利珠单抗与其他治疗SEA生物制剂在临床有效性和安全性方面表现相当。但从作用机制考虑，抗IL-4Rα单克隆抗体通过特异性抑制IL-4和IL-13通路，干扰EOS迁移，部分治疗患者可能出现EOS增多，不利于哮喘症状控制^[34]。相比于抗IL-5R单克隆抗体对EOS的耗竭作用，抗IL-5单克隆抗体可能在抑制EOS的增殖和活化同时保持肺部稳态平衡，但这一结论仍需进一步研究证实。

慢性自发性荨麻疹传统上被视为肥大细胞介导的免疫性疾病，但最新研究揭示了病灶内激活EOS的参与，拓宽了疾病机制的认知。NCT03494881是一项开放标签、单臂探索性研究^[35]，主要评估美泊利珠单抗在慢性自发性荨麻疹治疗中的疗效与安全性。

REC-SAFECAD研究（NCT06572267）^[36]作为单中心、三盲、安慰剂对照的Ⅱ期初步试验，深入探究美泊利珠单抗在冠状动脉疾病患者中的长期安全性、有效性及其对冠状动脉粥样硬化斑块脂质沉积与炎症的潜在影响，旨在为该高危人群提供优化的治疗策略与剂量指导。

Dellon等^[37]通过多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的临床试验（NCT03656380），评估了美泊利珠单抗在青少年及成人嗜酸性粒细胞性食管炎治疗中的表现。尽管3个月治疗未显著缓解吞咽困难症状，但成功降低了EOS计数并改善了内镜下疾病严重程度，显示了其靶向治疗的特定效果。

针对嗜酸性粒细胞性慢性阻塞性肺疾病患者的Ⅲ期临床研究^[38]，进一步巩固了美泊利珠单抗的治疗潜力。与安慰剂相比，定期皮下注射美泊利珠单抗（100mg，每4周给药1次，持续52周）显著降低了患者中度至重度急性加重的年发生率，为嗜酸性粒细胞性慢性阻塞性肺疾病的生物靶向治疗提供了有力证据。

正在进行或即将开展的美泊利珠单抗关键临床试验见表1。

综上所述，美泊利珠单抗作为治疗SEA的靶向生物制剂，已被证实有良好的临床获益及安全性，该适应症获批填补了SEA患者附加生物制剂疗法的空白。此外，该药物在其他炎症性疾病中也显示出新的疗效。

• 《中国合理用药探索》杂志“基层用药经验”栏目征稿启事

• 《中国合理用药探索》杂志“临床用药”栏目约稿函

• 《中国合理用药探索》杂志“合理用药科普”栏目约稿函

• 征集令 | @有故事的人 长期征集临床合理用药科普短视频