Aprocitentan 、是一种有效的口服双重内皮素-1（endothelin-1，ET-1）受体拮抗剂，是主要由内皮细胞产生的含有21个氨基酸的肽，在内皮细胞受到缺氧、血管紧张素Ⅱ、葡萄糖和炎症细胞因子的刺激下产生^[5-6]。其可阻止ET-1与ETA/ETB受体的结合，介导多种有害作用，如血管收缩、纤维化、细胞增殖和炎症，发挥治疗高血压的作用，抑制效价比为1∶16；以旁分泌的方式发挥作用，产生强大的血管收缩作用，并表现出显著而持久的降压作用^[7]。高血压患者的ET-1可引起内皮功能障碍、血管肥厚和重塑、交感神经激活和醛固酮合成增加；且重度高血压患者的ET-1在内皮细胞中的表达增强，可导致血压升高和血管肥厚^[8]。相关研究表明^[9-11]，ET受体拮抗剂可以器官特异性的方式预防组织改变，甚至可逆转组织改变，从而带来长期益处。

Aprocitentan的绝对口服生物利用度未知，口服25mg后4~5h可达最大浓度（maximum concentration，C_max）；表观体积的分布约为20L，血浆蛋白结合率>99%，对肝、肾功能不全患者无影响；全血-血浆分配比为0.63，每日1次给药5mg、25mg或100mg时（推荐剂量的0.4~8倍），血浆浓度以剂量比例的方式增加，第8天达到稳定状态，接近3倍的累积量；半衰期为41h，表观清除率为0.3L/h；主要通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate-glucuronosyl transferase，UGT）1A1和 UGT2B7介导的非葡萄糖苷化和非酶水解代谢，单次剂量的放射性同位素标记后，52%经尿液排泄（0.2%以原形排出），25%经粪便排泄（6.8%以原形排出）^[5]。现有研究结果显示^[12]未见年龄（18~84岁）、性别、体重（44~196kg）、轻度至重度肾功能不全［表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）≥15ml/min］或轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A-B）等对aprocitentan的药动学参数有影响，但是尚不清楚肾功能衰竭（EGFR<15ml/min）、透析或严重肝功能不全（Child-Pugh C）对aprocitentan药动学参数的影响。

一项多中心、盲法、随机、平行组、Ⅲ期临床研究中^[12]，研究对象为收缩压≥140mmHg且至少服用3种降压药物的高血压患者。试验包括1个安慰剂磨合期，所有患者接受降压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，整个研究期间持续用药；同时使用β-受体阻断剂的患者可继续使用；磨合期后，进入4周双盲治疗期730例患者被随机分配到aprocitentan 12.5mg组（n=243）、25mg组（n=243）或安慰剂组（n=244），qd，口服；随后进入32周单盲期，接受aprocitentan 25mg的独立治疗（n=704），qd，口服；最后进入12周的双盲停药期，患者按1∶1重新随机分配至aprocitentan 25mg组（n=307）或安慰剂组（n=307），qd，口服。主要疗效终点发生在双盲治疗期，aprocitentan组患者的收缩压降幅显著大于安慰剂组；与安慰剂组相比，aprocitentan 12.5mg组和25mg组差异分别为-3.8mmHg（P=0.0042）和-3.7mmHg（P=0.0046）。关键次要终点发生在36~40周，接受aprocitentan治疗患者的收缩压较安慰剂组持续降低，差异为-5.8mmHg（P<0.0001），维持时间长达48周。4周时aprocitentan 12.5mg组、25mg 组与安慰剂组相比收缩压最小二乘平均值降幅分别为3.8mmHg［97.5%置信区间（confidence interval，CI）-6.8，-0.8，P=0.0042］和3.7mmHg（97.5%CI -6.7，-0.8，P=0.0046）；与安慰剂组相比24h动态收缩压降幅分别为4.2mmHg（95%CI -6.2，-2.1）和5.9mmHg（97.5%CI -7.9，-3.8）。停药4 周后，与aprocitentan组相比安慰剂组的收缩压显著升高（5.8mmHg，95%CI 3.7，7.9，P<0.0001）。结果提示，与安慰剂相比，在初始治疗4周后，aprocitentan可降低血压和24h动态血压；在48周内可降低RH患者的收缩压及舒张压，且不良反应可控。

一项评估aprocitentan 对于1级或2级原发性高血压患者剂量反应的双盲、平行研究^[13]，包括4~6周单盲安慰剂导入期，8周双盲治疗期，12周洗脱和随访期。该研究纳入490例舒张压为90~109mmHg的患者，随机分配至aprocitentan 5mg、10mg、25mg和50mg组，安慰剂或20mg 赖诺普利组。在双盲治疗期，相较20mg赖诺普利组血压下降4.84/3.81mmHg，aprocitentan 10mg、25mg和50mg收缩压和舒张压降低（安慰剂校正后的收缩压/舒张压下降分别为7.05/4.93mmHg、9.90/6.99mmHg和7.58/4.95mmHg，与安慰剂组相比P≤0.014）。在基线和第8周进行动态血压监测，与安慰剂相比，aprocitentan 10mg、25mg和50mg分别使平均24h收缩压/舒张压较基线降低了3.99/4.04mmHg、4.83/5.89mmHg和3.67/4.45mmHg。而aprocitentan组和安慰剂组的主要不良事件发生率相似。以上研究均表明aprocitentan降压作用显著。

在RH患者中，aprocitentan有效性和耐受性良好，最常见的不良事件是轻度至中度水肿或液体潴留。PRECISION研究表明：接受aprocitentan 12.5mg和25mg组患者水肿或液体潴留的发生率分别为9%和18%，7例接受该药物治疗的患者因此而停药；在aprocitentan 12.5mg组贫血发生率为3.7%；在aprocitentan 25mg组有1例过敏性皮炎发生；未见药物相关死亡事件的报道^[12]。当以推荐剂量的8倍给药时，未见QTc间期有临床意义的延长^[5]。

FDA对于aprocitentan的推荐剂量为12.5mg，用于难治性高血压患者，qd，整片吞服，随餐或不随餐均可。如有漏服，无需补服，在常规时间服用下一剂^[5]。

当aprocitentan联合咪达唑仑（CYP3A4底物）或瑞舒伐他汀（乳腺癌耐药蛋白底物）使用时，其药动学无统计学差异。Aprocitentan联合UGT诱导剂使用时，可减少aprocitentan的暴露。在治疗浓度下，aprocitentan不抑制有机阴离子转运体（organic anion transporter，OAT）1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3，其余药物相互作用见表1^[5]。

7.1 妊娠期和哺乳期患者

相关动物实验结果提示aprocitentan可引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡^[5]。而临床中关于孕妇使用aprocitentan的现有数据不充足，无法评估重大出生缺陷、流产、不良母体或胎儿结局的药物相关风险。使用aprocitentan 的女性患者应在开始治疗前、治疗期间和停止使用治疗后1个月采取避孕措施^[5]。目前，还没有关于aprocitentan在母乳中是否存在对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量影响的数据。在大鼠分泌的乳汁中可检测到aprocitentan，当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能会存在于人类母乳中。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，建议女性在接受aprocitentan治疗期间停止母乳喂养^[5]。

7.2 儿童和老年患者

FDA批准的aprocitentan的说明书指出，在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定^[5]。65岁以上的患者无需调整剂量^[5]。

7.3 肝肾功能不全患者

FDA批准的说明书中指出，不推荐aprocitentan用于中度和重度肝功能不全患者（Child-Pugh B 和C），因为这些患者可能会增加肝毒性导致的不良预后风险；轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A）无需调整剂量^[5]。不推荐aprocitentan用于肾功能衰竭（EGFR<15ml/min）或透析患者，因为其在此类患者中的药动学影响尚不清楚；肾功能不全患者发生水肿或液体潴留的风险增加；轻度至重度肾功能不全的患者无需调整剂量（EGFR≥15ml/min）^[5]。

ET-1是目前已知的最有效的内源性血管收缩剂，参与内皮功能障碍的发病机制，导致RH的发生发展^[14]。因此，ET-1受体拮抗剂aprocitentan为RH患者提供了一种新的治疗方法。动态血压监测结果证实了aprocitentan的降血压作用^[13]，且其可增强如RAS阻滞剂等降压药物的降压作用，为RH 患者提供了更广泛的心血管保护。此外，aprocitentan还可降低肾血管阻力和改善左心室肥厚^[15]。

综上所述，aprocitentan作为一种新型药物，具有治疗RH的潜力。但目前试验中该药物的使用时间最长为48周，因此长期服用该药物可能存在的不良反应尚未确定，且该药物目前确定的最大安全剂量仅为25mg^[16]，未来需要更多的临床数据来进一步证实其疗效和安全性。