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编者按：细菌耐药已成为全球面临的重大公共卫生问题。抗菌药物耐药是影响重症感染患者预后最重要的决定因素之一，抗菌药物科学化管理（AMS）是抗菌药物管理策略之一，已被许多国家和地区推行。AMS模式通过行政管控和感染控制参与，建立以感染相关医生、临床微生物检验人员、临床药师组成的三大技术支撑体系。重症监护病房（ICU）也被认为是抗菌药物耐药的重灾区，在ICU实施AMS刻不容缓。在近期举行的第二届One Health微生物耐药控制大会上，浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院）重症医学科江荣林教授分享了ICU实施AMS的策略与要点。
全球面临碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）的严重威胁，且其检出率呈增加趋势。耐青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌菌（CRAB）等CRO是导致院内获得性感染的重要原因，且世界卫生组织（WHO）将CRO列为全球的紧急威胁级别事件。CRO病原菌耐药分布在包括我国在内的世界许多地区。CHINET中国细菌耐药监测网发布的2023年中国细菌耐药监测结果显示，肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌等耐药菌仍呈流行趋势（图1）。导致细菌耐药的因素包括：抗菌药物管理监督和检查体系不完善或未建立；保障抗菌药物质量和不间断供应的体系不完善；抗菌药物不合理使用；感染预防和控制较差；现有诊断方法、药物和疫苗耗尽；对新产品的研发不足等。尤其是抗菌药物的不合理使用给耐药微生物的产生和传播创造了有利条件。研究显示，除碳青霉烯本身暴露外，头孢菌素类/糖肽类同样是CRE危险因素。最新荟萃分析显示：碳青霉烯、头孢菌素、糖肽类使用是CRE发生的独立危险因素[1,2]。在此背景下，AMS应时而生并逐渐受到重视。实施AMS，目的在于科学合理减少抗菌药使用并降低耐药率，优化临床结果，减少不良反应，节约医疗资源，并降低治疗费用。大量的研究证实，尽早经验性使用有效的抗菌药物能降低重症感染死亡率。《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[3]建议，在患者入院后或判断脓毒症后应尽快使用有效的抗菌药物，1小时内使用最佳。
对于脓毒症/脓毒症休克患者，尽早使用有效的抗菌药物非常重要。一篇探讨脓毒症/脓毒症休克患者病理生理学模型的综述[4]指出，脓毒症/脓毒症休克患者的病理生理存在细菌负荷、毒素释放、炎症反应、细胞/组织坏死这4个阶段；根据此模型，早期使用有效的抗菌药物，迅速降低细菌负荷，能显著的改善患者的预后（图2）。《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[3]建议，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染高风险的成人脓毒症/脓毒性休克患者，推荐经验性使用覆盖MRSA的抗菌药物（最佳实践声明）；对于多重耐药（MDR）菌感染高风险的成人脓毒症/脓毒性休克患者，建议联合使用两种覆盖革兰氏阴性菌的抗菌药物进行经验性治疗。最可疑致病微生物的判断是经验性抗菌药物“精准治疗”的前提，应根据细菌的侵入机制寻找可能的致病菌。降钙素原（PCT）已被广泛应用于细菌感染性疾病诊断和治疗的重要参考指标。《降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识（2020）》[5]推荐监测PCT水平及其动态变化，并结合临床实际情况综合评估，指导ICU重症感染患者抗菌药物治疗，以减少抗菌药物暴露，对降低耐药风险有积极作用，可作为辅助抗菌药物管理的有用工具（图3）。 2. 住院≥5d；
3. 当地社区或特殊医院病房中存在高频率抗生素耐药；
4. 医疗机构相关性感染者存在下列危险因素：①最近90d内住院≥2次；②居住在护理之家或护理机构；③家庭静脉输液治疗（包括抗菌药物）；④30d内长期透析治疗；⑤家庭伤口护理；⑥家庭成员携带MDR病原体；
5. 免疫抑制性疾病和/或治疗。
2022年美国感染病学会（IDSA）关于《产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）、CRE和难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-P）指南》[7]中，提出经验性治疗应综合考虑最有可能的病原体、患者疾病的严重程度、可能的感染源以及其他特殊因素（如，严重青霉素过敏、慢性肾病等)。在确定给定患者的经验性治疗时，临床医生应考虑：①过去6个月内，患者身上确认的病原微生物以及相关药敏数据；②过去30天内的抗微生物药物（抗生素）暴露情况；以及③当地最可能病原体的药敏情况。经验性治疗应结合最可能的病原体和药敏情况综合考虑。随着分子生物学技术的发展，如病原宏基因组测序mNGS、靶向病原检测技术tNGS，以及第三代测序技术nanopore、数字PCR等诊断技术，为临床诊断病原微生物打开了一扇全新、巨大的窗口。联合使用多方法学进行综合判断，可以弥补分子生物学技术的局限性（图4）。降阶梯治疗分为2步：第1步，经验性给予广谱、强效抗生素治疗以改善预后（降低死亡率、防止器官功能障碍、缩短治疗时间）；第2步，根据药物的作用效果及微生物和药敏实验结果将广谱治疗方案调整为针对性窄谱抗生素（降级），以减少耐药发生，提高成本-效益比。《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[3]建议，对于成人脓毒症/脓毒性休克患者，推荐每日评估抗菌药物降阶梯的可能性，而不是使用固定的治疗疗程且不进行每日降阶梯的评估。一项纳入19项RCT研究共3973名患者旨在评估抗生索降阶梯治疗效果的荟萃分析显示，进行降阶梯治疗能显著降低血流感染或肺炎患者的30天全因死亡率[8]。对于广泛耐药革兰氏阴性菌感染，联合用药方案仍是指南推荐/临床实践的主要方案。《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识》[9]建议的抗菌药物联合治疗方案如下表所示。表1. 抗菌药物联合治疗方案
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针对MDR、XDR（广泛耐药）的革兰氏阴性菌感染的治疗流程见下图。表2. 各类抗真菌药的作用
两性霉素B（AmB）脂质体3种剂型的微观结构有着很大的不同：脂质复合物为带状结构，胆固醇酯为盘状结构，而脂质体为稳定的单层球形结构。不同的微观结构对其在体内分布和清除的药物代谢动力学过程产生了决定性的影响（表3）。表3. AmB不同剂型的药学特点
研究显示，PK/PD干预可改善死亡率、减少ICU住院时间、提高临床治愈率[11]（图7）。图7. PK/PD干预可改善死亡率、减少ICU住院时间、提高临床治愈率《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》[3]建议，对于患有脓毒症或脓毒性休克的成人患者，建议根据公认的药代动力学/药效学(PK/PD)原则和特定的药物特性优化抗菌药物的给药策略（最佳实践声明）。危重患者药代动力学的变化及危重病对PK特征的影响[12]分别见下图。由于上述影响因素复杂且多变，因此进行治疗药物监测（TDM）是非常重要的。ICU内需要进行TDM的抗菌药物主要种类及其目前的实际实施情况见下表[13]。表4. 进行TDM的ICU主要药物种类及实际实施状况
《广泛耐药的革兰阴性杆菌抗感染治疗的专家共识（2014）》中，关于XDR-GNB感染的抗菌治疗原则包括：①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植；②根据MIC值选择药物；③早期联合用药；④PK/PD指导合理用药；⑤肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整；⑥尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。 1. 患者分层：患者来源（社区/医院/感染重灾区），用药史（筛选压力）；AMS在合理规范使用抗菌药物中，尤其是ICU中具有非常重要的价值。在危重感染状态下应尽快实施经验性抗感染治疗，综合考虑患者的情况应用相对广谱的抗菌药物以覆盖可能性较大的病原微生物；同时务必竭尽全力以明确病原微生物及其耐药机制，这对于指导治疗至关重要。分子生物学技术的飞速发展，为临床病原体的诊断开辟了一个全新且广阔的视野。通过综合考虑药物的PK/PD特性与TDM，可以更加精准地调整抗生素的使用方案。此外，深入了解和掌握每种抗生素的独特性质，也是优化治疗策略、提升疗效的关键所在。参考文献：（上下滑动查看更多）
1. WangQ,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016 Oct;35(10)1679-89.2. van Loon K,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1). pii e01730-17.3. Evans L, et al. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143.4. Kumar A.Virulence.2014 Jan 1;5(1):80-975. 中华医学杂志. 2020, 100(36): 2813-28216. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.7. Tamma PD, et al. https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/8. Paul M,et al.Clin Microbiol Infect. 2016 Dec22(12):960-967.9. 王明贵.中国感染与化疗杂志.2017.17(1):82-92.10. TheSanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022. 52th Edition.11. Andre C. Kalil et al. Clin Infect Dis. 2016 Jul 1412. Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis 2014;14:498-50913. Lanckohr C et al. Ann Intensive Care. 2021 Aug 26;11(1):131.主要研究呼吸系统疑难病和危重病的诊治，主持和参与省部级及厅局级等研究课题10余项，发表论文50余篇，参编多部专著。
来源：《感染在线Infection Online》
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